淋巴管肌瘤病的診療指南（2019）

中華人民共和國國家衛生健康委員會

1 概述

淋巴管肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis, L A M)，又稱淋巴管平滑肌瘤病。是一種罕見的以肺部彌漫性囊性病變為特征的多系統腫瘤性疾病。幾乎所有L A M均發生于女性，尤其以育齡期女性為主，男性L A M病例極其罕見。L A M的主要臨床特征包括呼吸困難、氣胸、乳糜胸、腎血管平滑肌脂肪瘤(A M L)。L A M分為兩類，包括無遺傳背景的散發型LAM(S-LAM)和與遺傳性疾病結節性硬化癥(tuberous sclerosis complex，TSC)相關的LAM(TSC-LAM)。

2 病因和流行病學

基礎是T S C1或T S C2基因突變，并以T S C2基因突變為主。T S C1和T S C2蛋白在體內以復合體的方式抑制哺乳類雷帕霉素靶蛋白(m T O R)，當T S C1或T S C2基因功能缺陷時，m T O R過度活化，導致L A M腫瘤細胞過度增殖。m T O R信號通路在調控能量代謝和細胞增生時起到關鍵作用，TSC1或T S C2基因突變導致的m T O R信號通路的過度激活是L A M和T S C最關鍵的發病機制。S-L A M的平均發生率約每100萬女性人口中4.9人。T S C在新生兒的發生率為1/10 000～1/6 000，約30%～40%成年女性T S C患者合并L A M，也有研究顯示40歲以上的女性TSC患者有80%存在肺部囊性改變。

3 臨床表現

L A M主要發生在成年育齡女性，平均診斷年齡在 40 歲左右。早期癥狀輕微，部分患者在查體時被發現，或因為呼吸癥狀或其他原因檢查肺部H R C T時發現。主要表現為不同程度的呼吸困難，隨疾病進展，呼吸困難癥狀也逐漸加重，肺功能進行性惡化，晚期出現呼吸衰竭。在病程中可反復出現氣胸、乳糜胸等并發癥。肺外表現包括腎A M L，腹膜后實性或囊實性淋巴管肌瘤。TSC-LAM出現于成年T S C女性患者，同時具有T S C的其他多系統受累臨床特征，主要包括神經系統改變(癲癇、神經發育遲緩和自閉癥等)和皮膚改變(色素脫色斑、面部血管纖維瘤、皮膚鯊革斑和甲周纖維瘤等)等臨床表現。

4 輔助檢查

4.1 實驗室檢查 一般實驗室化驗指標并無特殊提示。血清血管內皮細胞增長因子-D(VEGF-D)具有診斷價值，目前血清VEGF-D≥800 pg/mL為可作為診斷標準之一，其診斷敏感性和特異性分別約70%和90%。由于血清VEGF-D的應用，既往需要肺活檢以明確診斷的患者大部分可避免有創檢查。

4.2 肺功能檢查 肺功能評估對于了解L A M患者病情變化非常重要，通常會建議患者定期檢查肺功能，包括肺的容量、通氣功能、舒張試驗和彌散功能。L A M患者早期肺功能并無明顯受損。彌散功能下降出現較早，隨著病情進展可以出現 阻塞性通氣功能障礙、殘氣量增加等。其中第一秒用力呼氣肺活量(FEV1)的絕對值和年下降速率在判斷L A M病情嚴重程度和評估治療反應方面有較大臨床 應用價值。

4.3 影像學檢查 L A M患者最具有診斷提示性的表現是在胸部高分辨CT(HRCT)上顯示雙肺彌漫性薄壁囊性改變。但導致彌漫性肺部囊性疾病(diffuse cystic lung disease, DCLD)尚有肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥、Birt-Hogg-Dubé綜合征(BHD)、淋巴細胞間質性肺炎等，注意臨床甄別。L A M典型肺部影像改 變通常表現為分布均勻，薄壁氣囊。輕者散在分布，嚴重者全肺彌漫分布。L A M患者常伴肺外表現，主要是腎血管肌肉脂肪瘤、腹膜后淋巴管肌瘤以及淋巴結受累等。

4.4 病理診斷 肺部病理標本的采集途徑包括經支氣管鏡肺活檢(TBLB)及經胸腔鏡肺活檢(VATS)。LAM的肺部病理特征在顯微鏡下顯示多發含氣囊腔和異常增生的梭形平滑肌樣細胞(又稱LAM腫瘤細胞)，免疫組織化學顯示抗平滑肌肌動蛋白(S M A)抗體染色陽性，黑色素瘤相關抗原H M B45陽性，常伴雌激素和孕激素受體陽性。肺部或肺外病理診斷是診斷L A M的金標準，但確立臨床診斷并不一定需要病理。

5 診斷

L A M的診斷標準：符合L A M的臨床病史和特征性的肺部H R C T特征；同時具備以下一項或多項特征。①結節性硬化癥(TSC)；②腎血管平滑肌脂肪瘤(A M L)；③血清血管內皮細胞生長因 子-D(VEGF-D)≥800 pg/mL；④乳糜胸或乳糜腹水；⑤淋巴管肌瘤；⑥在漿膜腔積液或淋巴結中發現L A M細胞或L A M 細胞簇；⑦組織病理證實為LAM(肺、腹膜后或盆腔腫瘤)。由于目前LAM有特異性的分子靶向治療，考慮到治療的長期性、潛在不良反應和治療費用，明確診斷對治療決策非常重要。對于不能明確診斷的擬診病例，可以考慮隨訪觀察。

6 鑒別診斷

L A M的鑒別診斷主要是需要與D C L D的其他疾病相鑒別。包括肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥(PLCH)、BHD、干燥綜合征、淋巴細胞間質性肺炎(LIP)、淀粉樣變性、小葉中心性肺氣腫以及肺部轉移癌等。此外，干燥綜合征在繼發LIP、淀粉樣變、輕鏈沉積、濾泡性細支氣管炎、非特異性間質性肺炎或黏膜相關淋巴瘤時可以出現雙肺彌漫性囊狀改變等。主要的考慮因素如下。

6.1 性別和年齡 L A M僅發生于女性，而其他D L C D可以發生在女性或男性。L A M平均診斷年齡在40歲左右，但也可以發生在絕經后女性。BHD和PLCH也好發于30～40歲左右人群。

6.2 癥狀和體征 呼吸困難在不同疾病表現不一。一般來講，L A M患者的呼吸困難程度要重于P L C H和B H D。氣胸在L A M、B H D和P L C H的發生率分別為超過50%，32%和16%左右。乳糜胸約見于20%的LAM患者，但罕見于其他DCLD患者。

6.3 肺外表現 主要是皮膚和腎臟受累需要特別關注。L A M可以出現腎臟A M L。B H D和T S C常出現皮膚和腎臟受累。所以皮膚和腎臟的評估是D C L D鑒別診斷必備檢查。另外，結締組織病，特別是干燥綜合征經常發生肺部多發囊性改變，而且干燥綜合征發生的肺部囊性病變的病理基礎多樣。結節性硬化癥還 有更多其他多系統臨床表現。

6.4 吸煙史 PLCH常有吸煙史。另外，吸煙史也常見于慢性阻塞性肺疾病和肺纖維化患者。

6.5 家族史 重點關注氣胸、肺大泡、皮膚和腎臟病變的家族史，有不少遺傳性疾病會發生 DCLD。常見的如BHD和TSC。

6.6 肺部影像學 L A M的肺部囊性改變全肺均勻分布，壁薄；PLCH主要分布在中上肺，囊不規則并伴有結節；B H D是縱隔和胸膜下多見，可以見到大的不規則囊泡。

6.7 實驗室檢查 鑒別診斷所需要的實驗室檢查包括抗核抗體譜、血輕鏈以及基因檢查等。常見的基因檢查包括FLCN(BHD)、TSC1/TSC2(TSC)和FBN1(馬方綜合征)等。

6.8 病理 對于診斷不明的D C L D，建議考慮通過經支氣管鏡或胸腔鏡肺活檢 獲取肺組織進一步明確病理。

7 治療

7.1 特異性治療方法 西羅莫司(sirolimus，雷帕霉素)口服制劑1999年作為免疫抑制劑用于腎移植后抗排異治療進入臨床。作為老藥新用，西羅莫司發揮其特異性的m T O R靶點抑制，在罕見病L A M和T S C的治療領域獲得新的應用。西羅莫司已經在美國、日本等多個國家和地區批準用于治療L A M的適應證。西羅莫司可使用于符合臨床確診的LAM病例，出現以下情況之一者，可考慮使用西羅莫司：①肺功能降低(FEV1＜70%預計值)；②肺功能下降速度過快(FEV1年下降速度≥90 mL；③出現有癥狀的乳糜胸或乳糜腹水；④出現腎A M L或腹膜后和盆腔淋巴管肌瘤(最大單一腫瘤直徑≥3 cm)；⑤TSC相關LAM。常規起始劑量為1～2 mg/d，需要通過全血西羅莫司谷濃度監測藥物劑量，目前推薦的西羅莫司谷濃度為 5～10 ng/mL。并根據治療反應和不良反應來綜合考慮藥物的使用劑量。西羅莫司的常見不良反應包括口腔潰瘍、痤瘡樣皮膚改變、血脂增高和月經紊亂等。在手術、妊娠和嚴重感染等情況下，建議暫時停用西羅莫司。患者的隨訪間隔初期為1～3個月1次，穩定后6～12個月1次。

7.2 綜合治療 有呼吸困難癥狀者可考慮使用吸入支氣管擴張劑。如靜息狀態下動脈血氧分壓≤55 m m H g或脈搏氧飽和度≤88%，推薦家庭氧療。在合并肺動脈高壓、心功能不全或紅細胞增多時，家庭氧療標準為動脈血氧分壓≤60 m m H g。另外，有幾點需要注意：①由于雌激素參與L A M的發病機制，應該避免使用雌激素類藥物或食物。②妊娠后病情加重和出現并發癥的風險增加，是否妊娠需要個體化評估和考慮。L A M并不是妊娠的禁忌證，但需要全面評估患者的病情、治療狀況、并發癥的風險(氣胸、乳糜胸、腎或腹膜后腫瘤出血)以及相應的對策。S-LAM不屬于遺傳病，但TSC屬于遺傳性疾病。TSC患者妊娠前需要 獲得恰當的遺傳咨詢和產前診斷的指導。③乘飛機旅行：癥狀輕微或穩定的患者可以安全地乘坐飛機；如果近期有氣胸或胸部手術尚未完全恢復(通常需要數周)，需要暫時避免乘飛機旅行。④推薦參加有專業人員指導的肺康復計劃。⑤推薦使用流感病毒疫苗和肺炎球菌疫苗，預防呼吸道感染。 ⑥紐約心功能分級(NYHA)Ⅲ～Ⅳ級、肺功能或運動功能嚴重受損時，推薦評估肺移植手術。肺移植術后的5年存活率約65%。

7.3 并發癥治療 由于氣胸和乳糜胸發生的風險概率較高，需要告知患者氣胸和乳糜胸發生時的癥狀以及就診的建議。L A M患者氣胸發生率和復發率高，首次發生氣胸即推薦行胸膜固定術，以降低再次發生氣胸的風險。胸膜固定術雖然增加了未來肺移植手術時肺剝離的困難，但不應列為肺移植手術的禁忌。乳糜胸的治療包括無脂或低脂飲食，或用中鏈脂肪酸替代，并考慮使用西羅莫司。如出現腎血管平滑肌脂肪瘤，需要根據情況選擇觀察、西羅莫司治療、介入栓塞或保留腎單位的手術等治療方法。