多模態超聲評估皮膚惡性黑色素瘤分期及預后的價值

王博博，史安利，宋建民，楊潔*

1.甘肅省人民醫院超聲醫學科，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫院骨二科，甘肅 蘭州 730000；3.甘肅省人民醫院骨四科，甘肅 蘭州 730000；*通信作者 楊潔 yangjie997@163.com

黑色素瘤是起源于黑色素細胞的惡性腫瘤，發病率逐年升高，死亡率居皮膚腫瘤首位[1]。原發病灶Breslow厚度、前哨淋巴結（sentinel lymph node，SLN）狀態是判斷分期、影響黑色素瘤預后的重要因素[2-3]，是決定總生存期和無病生存期的獨立影響因素[1,4]，而Breslow厚度又是SLN陽性的獨立危險因素[5-6]。MSLT-Ⅱ研究[7]證實非SLN轉移是復發的一個強有力的獨立預后因素。NCCN黑色素瘤診療指南（AJCC第8版黑色素瘤分期手冊）[8]指出，前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）是病理分期評估區域淋巴結是否轉移的重要方法。SLNB在歐美國家廣泛開展并得到一致認可，在中國也逐漸開展，但僅局限于少數三甲醫院，大部分醫院并未系統開展。

超聲從傳統的二維超聲、彩色多普勒超聲發展到集彈性成像、超聲造影、介入超聲為一體的多模態超聲診治方法，多種模態取長補短，多角度評估病灶特征，判斷病變性質。多模態超聲不僅能夠判斷原發病灶的累及范圍和侵犯深度，而且能夠全面評估全身主要部位的淺表淋巴結狀態，明確腫瘤分期，指導治療，判斷預后。

1 原發病灶評估

皮膚黑色素瘤的分期及預后取決于腫瘤的Breslow厚度，Breslow厚度指顯微鏡下皮膚黑色素瘤的腫瘤厚度[9]，是T分期的基本指標：非潰瘍性病變指表皮顆粒層至腫瘤浸潤最深處的垂直距離；潰瘍性病變指潰瘍基底部至腫瘤浸潤最深處的垂直距離。對于這項測量，臨床首先建議切除活檢，但為有創檢查。因此，有必要尋求一種等同甚至替代活檢的無創測量Breslow厚度的方法。國內外學者利用高頻超聲、彩色多普勒、彈性成像技術開展了以下相關研究。

1.1 二維超聲及彩色多普勒 高頻超聲能夠清晰地顯示黑色素瘤與健康皮膚的結構差異，體現病灶的聲像圖特點，彩色多普勒能夠明確病灶血供情況及新生血管走行分布。同時，高頻超聲通過測量病灶Breslow厚度，提供腫瘤T分期相關信息。Pi?at等[10]觀察到高頻超聲測量的黑色素瘤厚度與組織病理學獲得的厚度之間存在顯著相關性。Berghe等[11]發現高頻超聲在區分薄、中、厚病變方面有顯著差異，Breslow厚度與超聲檢測出的厚度呈線性相關。Bard等[4]研究發現：腫瘤周圍的炎癥浸潤會增加腫瘤的成像深度，采用超聲檢測過小的黑色素瘤（<0.4 mm）時會出現假陰性，但超聲評價腫瘤深度與組織病理學的相關性仍高達99%。Botar等[12]研究發現：黑色素瘤原發病灶血供豐富、血管蒂多、形態僵硬，Breslow厚度與血管化程度和血管蒂數目存在顯著相關性。Reginelli等[13]應用超高頻探頭全景檢測病灶周圍至少10 cm直徑以內，尤其是淋巴引流方向的皮膚，總結聲像圖特點：病灶內部線樣高回聲帶分隔低回聲區表明存在新生血管，而原位病灶與真皮之間規則、界限清晰的高回聲帶提示病灶呈放射狀生長，腫瘤細胞暫未侵入更深的皮膚層。比較術前超聲測量病灶厚度與術后組織學測量厚度，盡管超聲測量值略高于組織學測量值，但超聲作為“厚度鑒別器”，與組織學結果高度一致。

高頻超聲在短時間內提供了實時檢查病變全貌的優勢，明確病變范圍及最大深度，有助于確定手術邊界。常規外科手術方法包括2個步驟，第一步切除活檢以測量基于組織學的Breslow厚度，第二步在Breslow厚度指導下進行手術再切除。法國黑色素瘤治療中心[14]實施一步切除法，基于高頻超聲測量病灶厚度，根據測量厚度進行一步切除法，避免了二次手術引起的麻醉、不適、經濟損失等缺陷。一步法已在該中心常規實施10年，該方法更直接，準確率高達90%，充分肯定和證實了高頻超聲評估黑色素瘤病灶厚度的準確性和優勢。

1.2 彈性成像 盡管彈性成像不能直接提供腫瘤分期的準確信息，但其硬度與病灶厚度、血供情況均有相關性，通過硬度間接判斷腫瘤良惡性。

Berghe等[11]分析彈性形態特征與腫瘤厚度的關系，發現黑色素瘤的彈性隨厚度增加而降低，但不能依靠彈性成像準確地區分薄型黑色素瘤和其他黑色素瘤。Botar等[12]發現厚的腫瘤表現為低彈性，即硬度增大；薄的腫瘤表現為高彈性，即硬度減小；低彈性的腫瘤呈高血運，高彈性的腫瘤呈中或低血運。黑色素瘤硬度增加與侵襲程度相關。腫瘤硬度是一個不良預后因子，可以通過彈性成像判斷。

根據2017版中國黑色素瘤規范化病理診斷專家共識[9]，Breslow厚度是T分期的基本指標，T1～T4分期均是根據原發病灶厚度劃分。多模態超聲對于皮膚黑色素瘤原發病灶厚度的判斷與術后組織學測量厚度結果高度一致，能夠客觀地評估Breslow厚度，判斷腫瘤T分期，已得到普遍認可。

2 淋巴結評估

淋巴結的評估包括SLN及非SLN。SLN是原發腫瘤發生淋巴結轉移時必經的首站淋巴結。區域淋巴結狀態是腫瘤N分期的指標。區域淋巴結超聲檢查能夠全面評估全身淺表淋巴結，判斷淋巴結受累情況、受累個數及是否出現衛星灶，明確腫瘤N分期，做出精確的淋巴結定性和有效的活檢指導，避免非必要的SLN活檢。因此，無創、易重復、準確率高的多模態超聲技術是目前臨床最常用的淋巴結評判工具之一。

2.1 二維超聲 盡管指南[15]建議病灶厚度>1 mm的黑色素瘤均應進行SLN活檢，然而是否進行SLN活檢以及其優缺點仍存在爭議。在有黑色素瘤和SLN轉移的患者中，立即完成淋巴結清掃可以提高局部疾病的控制率和提供預后信息，但不能提高黑色素瘤的總生存率。Hayes等[16]通過高頻超聲定期監測黑色素瘤淋巴結狀態，發現其預后與進行淋巴結活檢及淋巴結清掃患者的預后無顯著差異，從淋巴結活檢所獲得的信息對于進一步治療并無實質性影響。周圍灌注增加、中央回聲缺失及球形等聲像圖特征與SLN轉移顯著相關，SLN轉移的差異隨腫瘤厚度成比例增加[17]。Voit等[18]的研究亦肯定了淋巴結“無回聲島”這一聲像圖意義，其與帶瘤生存率顯著降低相關，是發生轉移破壞的早期征象。

2.2 彈性成像 目前專門針對彈性成像分析黑色素瘤淋巴結的研究較少，既往關于黑色素瘤[19]及頭頸部腫瘤[20]、甲狀腺癌[21]、乳腺癌[22-23]、皮膚癌[24]的SLN研究發現，盡管彈性成像具有一定的評估淋巴結的潛力，但依然存在爭議，僅推薦其作為一種輔助其他影像學檢查的工具，以支持或提高診斷效能。

2.3 超聲造影

2.3.1 定位SLN 超聲造影可跟蹤強化淋巴道，明確定位SLN，較傳統的定位追蹤簡單、易操作、微創、無輻射。SLN定位是定性的前提條件，明確了SLN的位置，才能進一步明確其性質，因此定位至關重要。目前SLN定位方法主要包括美蘭染色、核素探測法及熒光探測法。美蘭染色示蹤法需要對操作人員進行專業的技術培訓，學習曲線較長，對深度淋巴結顯示不滿意，效果欠佳。核素探測對于術者及患者均存在一定的輻射，同時對淋巴密集區域，因透光效應而增加探針區分難度[25]；另外，核素探測和熒光探測設備均比較昂貴，臨床廣泛推廣應用受到限制[26]。目前超聲造影定位SLN，臨床多應用于乳腺癌[27]等，對于黑色素瘤淋巴結定位，雖僅局限于動物模型，但亦展現了這項技術的定位潛力和價值。

Bertelsen等[25]及Nam等[28]在豬模型中發現增強顯影的淋巴管易被檢測到并可追蹤到淋巴結，尤其適用于頭頸部淋巴結密集分布區域，可有效避免透光效應，與傳統亞甲藍定位兩者之間有很好的一致性；準確率明顯高于傳統的核素探測法[29]。Goldberg等[30]在豬、犬、兔、猴多種動物模型瘤周注射Sonazoid，發現造影劑均局限于SLN實質內，因此超聲造影可用于檢測各種動物模型的淋巴引流通道和SLN，通過顯示淋巴道在注射部位和增強的SLN之間的連續性，建立注射區域的局部引流通路。

2.3.2 定性SLN 超聲造影能反映淋巴結的血流灌注狀態和微血管變化情況，彌補彩色多普勒血流顯像的缺點，在動物模型或甲狀腺癌[31]、乳腺癌[32]的SLN及淋巴瘤[33]診斷方面有一定的研究，對于良惡性判斷達成基本共識。

Nam等[28,34]給黑色素瘤豬模型靜脈注射雙靶向微泡，其在轉移淋巴結的平均超聲造影劑信號強度明顯高于良性淋巴結，表明超聲分子成像可以增加轉移淋巴結檢測的特異性，并提供了一種量化轉移程度的方法。Pehlivan等[35]擴展了超聲造影進行淋巴定位的概念，通過向前哨淋巴注射造影劑定位次級淋巴結，結果表明使用超聲造影檢測出的陽性二級淋巴結較根治性清掃切除的淋巴結更容易發生轉移。Ipenburg等[36]研究發現：高齡、體弱、不適宜或拒絕做SLN活檢的黑色素瘤患者中，87%不能受益于SLN活檢，而淋巴結造影術后定期超聲隨訪可以早期診斷淋巴結轉移，對于總體生存率并無影響，是這類群體安全、有效、合理的管理策略。

2.4 超聲引導下淋巴結活檢 基于SLNB的SLN分期為有創檢查，且僅能在術中進行。超聲引導下穿刺活檢能夠微創、精準、高效地識別SLN，確定轉移灶的大小，從而避免對SLN的過度治療。Olmedo等[37]報道在傳統SLN活檢前利用超聲引導的活檢診斷黑色素瘤的分期是一個經濟有效的工具。一項前瞻性研究表明[38]，細針穿刺細胞學檢查（fine needle aspiration cytology，FNAC）并不能證實薄型黑色素瘤患者SLN有無轉移，因此無法提供準確的分期信息，這可能是因為SLN轉移瘤通常體積較小，在有較大SLN轉移瘤的黑色素瘤亞組中，FNAC可能有助于淋巴結轉移的早期診斷。超聲引導下FNAC可以作為一種潛在的工具避免大區域淋巴結轉移患者發生SNB，這些患者可能會直接進行根治性淋巴結切除術。一項納入1 000例黑色素瘤的大樣本研究[39]發現：超聲引導下FNAC陽性患者的生存率低于超聲正常患者，超聲檢查可疑且FNAC陰性患者與超聲正常患者的生存率相當。超聲引導下FNAC陽性患者的生存率較低，可以避免SLN活檢，完全陰性的超聲引導下FNAC患者僅需隨訪，不需要SLN活檢。

多模態超聲可以精確測量病變厚度，檢測和發現轉移性淋巴結，對黑色素瘤的分期及預后判斷具有重要作用，鑒于國內并未系統、廣泛地開展SLNB，多模態超聲在臨床有一定的應用價值。目前相關的臨床研究較少，還需擴大樣本量繼續深入研究。