經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合其他綜合技術(shù)治療原發(fā)性肝癌的研究進(jìn)展

王雅皙，趙捷，張小杉*，施依璐，段莎莎,2，肖武平

1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院超聲科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050；2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院超聲科，黑龍江 哈爾濱150086；*通信作者 張小杉 zhangxsh133@163.com

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全世界第六大常見惡性腫瘤，也是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的第四大原因，全世界每年因?yàn)樵l(fā)性肝癌導(dǎo)致的死亡人數(shù)在60萬(wàn)以上，嚴(yán)重威脅著人類健康[1-3]。HCC早期發(fā)病較隱匿，但病情進(jìn)展迅速，臨床表現(xiàn)往往不明顯，確診后大多數(shù)患者已處于中晚期，就診時(shí)僅少數(shù)病例為可切除病變[4]。經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transarterial chemoembolization，TACE）已經(jīng)在臨床廣泛應(yīng)用，是中晚期肝癌的首選治療方法之一，但其因腫瘤栓塞不徹底和腫瘤側(cè)支血管建立等原因，導(dǎo)致腫瘤完全壞死率較低。而腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物不敏感及耐藥等也造成其遠(yuǎn)期療效并不理想。為進(jìn)一步提高臨床效果，提高患者術(shù)后生存期及生活質(zhì)量，TACE逐漸與各種微創(chuàng)介入治療聯(lián)合使用，是目前的研究熱點(diǎn)，本文擬對(duì)TACE在這方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 TACE 聯(lián)合放射治療

1.1 TACE聯(lián)合三維適形放射治療（three-dimensional conformal radiotherapy，3-DCRT） 放射治療是肝癌非手術(shù)治療的一種重要方法，常用的射線以X射線和γ射線為主，3-DCRT和調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiotherapy，IMRT）是使用最廣泛的放療方式。一項(xiàng)納入了21項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、共1 574例中晚期肝癌患者的Meta分析[5]發(fā)現(xiàn)，TACE聯(lián)合放療治療組的1、2、3年生存率及客觀緩解率均顯著高于單獨(dú)TACE治療組。兩組不良反應(yīng)（肝功能損傷、發(fā)熱、白細(xì)胞降低、消化道反應(yīng)等）發(fā)生率無(wú)顯著差異。

3-DCRT借助CT圖像將腫瘤的三維結(jié)構(gòu)重建，在不同方向設(shè)置系列照射野，加之與病灶輪廓類似的適形擋鉛，使臨床靶區(qū)形狀和3-DCRT的高劑量區(qū)域高度吻合，具有高精度的優(yōu)點(diǎn)。潘平生等[6]報(bào)道3-DCRT+TACE治療原發(fā)性肝癌的總有效率為78%，1、2、3年生存率分別為74%（37/50）、58%（29/50）和34%（17/50），中位生存期22.5個(gè)月。3-DCRT聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌值得臨床推廣應(yīng)用，特別是對(duì)于腫瘤數(shù)目少、腫瘤體積小和肝功能較好的肝癌患者。1.2 TACE聯(lián)合IMRT IMRT基于三維適形放療演變而來(lái)，其優(yōu)勢(shì)在于照射野的形狀與靶區(qū)形狀高度一致，同時(shí)可以按要求調(diào)整照射野內(nèi)諸點(diǎn)的劑量。因此調(diào)強(qiáng)放療精度更高，能夠進(jìn)一步提高腫瘤內(nèi)照射劑量，減少對(duì)正常組織的損傷[7]。多項(xiàng)研究比較了TACE聯(lián)合IMRT與單獨(dú)TACE治療的效果，發(fā)現(xiàn)TACE聯(lián)合IMRT有較好的療效，聯(lián)合治療組的總生存率、總有效率和中位生存時(shí)間、局部無(wú)進(jìn)展生存期均高于對(duì)照組，且聯(lián)合組血小板減少的發(fā)生率和不同級(jí)別中性粒細(xì)胞減少均高于對(duì)照組。兩組的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率及肝腎功能損傷情況均無(wú)顯著差異，表明TACE聯(lián)合IMRT可提高療效，且能降低不良反應(yīng)發(fā)生率[8]。張根山等[9]研究認(rèn)為，TACE治療后，碘油會(huì)選擇性地潴留于病變組織中，使125I放射性粒子組織間植入定位更加準(zhǔn)確，并且其療效肯定，并發(fā)癥少。因此，TACE聯(lián)合放射治療能夠降低不良反應(yīng)發(fā)生率、改善患者的免疫功能和生活質(zhì)量，值得臨床推廣[10]。

2 TACE 聯(lián)合局部治療

2.1 TACE 聯(lián)合射頻消融 射頻消融技術(shù)（radiofrequency ablation technology，RFA）通過(guò)CT、超聲引導(dǎo)，可精準(zhǔn)定位肝癌病灶，將射頻消融針插入肝癌的核心部位，從針的前端伸出多個(gè)電極絲到達(dá)腫瘤組織內(nèi)部，誘導(dǎo)細(xì)胞離子震蕩摩擦以產(chǎn)生大量熱量，從而殺滅腫瘤細(xì)胞。張炫等[11]發(fā)現(xiàn)TACE聯(lián)合RFA的總有效率高于單獨(dú)TACE，觀察組術(shù)后谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、甲胎蛋白水平低于對(duì)照組，Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分（Karnofsky functional status score，KPS）高于對(duì)照組。研究表明，TACE聯(lián)合RFA治療原發(fā)性肝癌，可調(diào)節(jié)血清細(xì)胞因子水平，改善人體免疫功能[12]。王健等[13]研究進(jìn)一步證實(shí)TACE聯(lián)合RFA治療安全有效，可控制HCC患者肝內(nèi)病變的進(jìn)展，改善其生活質(zhì)量，具有微創(chuàng)、恢復(fù)期短和生活質(zhì)量高的優(yōu)勢(shì)。

2.2 TACE聯(lián)合微波消融（microwave ablation，MWA）MWA是利用電磁方法，通過(guò)高頻設(shè)備引起腫瘤組織壞死，較RFA消融時(shí)間更短、溫度更高、受熱沉效應(yīng)影響更小，可形成更大的消融范圍，在較大腫瘤的消融治療中得到廣泛推廣。TACE聯(lián)合MWA的原理是：TACE通過(guò)阻塞腫瘤供血?jiǎng)用}，減輕血液循環(huán)產(chǎn)生的熱沉降效應(yīng)，進(jìn)一步擴(kuò)大消融范圍[14]；而TACE后序貫MWA，有利于提高腫瘤細(xì)胞的殺傷率，并且MWA可協(xié)助TACE術(shù)后殘留腫瘤組織的清除，通過(guò)直接覆蓋消融血供不足的腫瘤，提高腫瘤完全清除率[15]。于鋒等[16]研究發(fā)現(xiàn)，TACE聯(lián)合MWA的治療有效率高于單獨(dú)TACE組，聯(lián)合治療對(duì)腫瘤進(jìn)展起到更好的控制效果。此外，聯(lián)合治療改善了患者術(shù)后肝功能，降低了不良反應(yīng)發(fā)生率。TACE聯(lián)合MWA體現(xiàn)了綜合療法的優(yōu)勢(shì)，協(xié)同互補(bǔ)作用提高了臨床效果。

2.3 TACE聯(lián)合氬氦刀冷消融 冷消融是一種新型外科醫(yī)療技術(shù)，臨床最常用氬氦刀冷凍消融。它結(jié)合了超低溫冷凍與微創(chuàng)介入治療，其優(yōu)勢(shì)在于冷凍探針上刀桿保持常溫，只有針尖部位冷凍或加熱，可以有效避免損傷穿刺路徑上的其他組織[17]。研究顯示，TACE聯(lián)合冷凍消融治療有較高的生存率、腫瘤完全壞死率及更低的腫瘤復(fù)發(fā)率[18-19]。葉偉東等[20]采用氬氦冷凍消融術(shù)聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌，發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)TACE治療相比，聯(lián)合治療可以提高治療效率和患者術(shù)后生存質(zhì)量，同時(shí)可降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，并延長(zhǎng)生存期。此外，羅劍等[21]將氬氦刀冷凍消融聯(lián)合TACE治療巨大肝癌，聯(lián)合組1、2、3年的生存率明顯高于TACE組總生存率，結(jié)果提示氬氦刀冷凍消融聯(lián)合TACE作為一種新的技術(shù)，治療安全有效，可有效改善患者的免疫功能，提高患者的生存率。

2.4 TACE聯(lián)合體外熱療 熱療以熱源為介體，將熱傳導(dǎo)至腫瘤部位，利用溫度升高殺死腫瘤細(xì)胞。原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的關(guān)鍵是患者免疫功能低下和腫瘤血管形成，熱療能正向調(diào)節(jié)免疫功能并抑制腫瘤的新生血管，具有雙重殺傷腫瘤作用[22]。薄雪萍等[23]報(bào)道超選擇性肝腫瘤動(dòng)脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合深部熱療可提高原發(fā)性肝癌患者的術(shù)后KPS評(píng)分，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，延長(zhǎng)生存期，改善生存質(zhì)量。彭冰等[24]研究發(fā)現(xiàn)，TACE術(shù)后聯(lián)合γ刀熱療較單純?chǔ)玫吨委熆商岣咴l(fā)性肝癌患者的近期臨床緩解率，提高KPS評(píng)分，延長(zhǎng)生存期，減輕放化療的毒副反應(yīng)。Yu等[25]探討了TACE聯(lián)合放療和熱療治療HCC合并門靜脈瘤栓形成的有效性和安全性，發(fā)現(xiàn)50%以上的患者有嚴(yán)重的熱療相關(guān)疼痛。因此，維持治療的主要障礙是患者不耐受高溫疼痛，如何增加患者對(duì)熱療的耐受尚需進(jìn)一步探索。

3 TACE 聯(lián)合靶向藥物治療

臨床上以多激酶抑制劑應(yīng)用最廣，其代表藥物是索拉非尼。多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，TACE聯(lián)合分子靶向藥物治療HCC能顯著降低術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率和復(fù)發(fā)率，提高總生存率，是治療中晚期原發(fā)性肝癌的一種理想選擇[26]。

索拉非尼具有抗血管生成和抗腫瘤生長(zhǎng)的雙重作用：一方面，其可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（platelet derived growth factor receptor，PDGFR）的表達(dá)，從而阻斷腫瘤新生血管的形成；另一方面，可抑制RAF/MEK/ERK信號(hào)通路，進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)[27]。一項(xiàng)納入了14項(xiàng)研究共1 670例HCC患者的Meta分析結(jié)果顯示[28]，TACE聯(lián)合索拉非尼治療HCC改善疾病控制率、目標(biāo)控制率、半年和1年總生存期等方面顯著優(yōu)于單純TACE組。但聯(lián)合治療組的不良事件發(fā)生率高于單純TACE組，最常見的是腹瀉、疲勞和手足皮膚反應(yīng)，這些副作用均在患者耐受范圍內(nèi)。張揚(yáng)帆等[29]將巴塞羅那C期HCC患者分為3組，患者均服用索拉非尼，部分患者接受TACE治療后發(fā)現(xiàn)，甲胎蛋白、堿性磷酸酶、未聯(lián)合TACE是巴塞羅那C期HCC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。聯(lián)合TACE治療組的累積生存率優(yōu)于未聯(lián)合TACE，提示與單獨(dú)應(yīng)用索拉非尼相比，索拉非尼聯(lián)合TACE治療巴塞羅那C期HCC患者預(yù)后更佳，可有效抑制肝癌進(jìn)展，顯著改善患者肝功能恢復(fù)和術(shù)后生活質(zhì)量。TACE聯(lián)合索拉菲尼治療肝癌的近期療效確切，遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步探究。

4 TACE 聯(lián)合免疫治療

近年研究發(fā)現(xiàn)，肝癌患者在免疫應(yīng)答及免疫應(yīng)答啟動(dòng)方面存在免疫缺陷，而TACE又加重了免疫功能的損害，這使得肝癌更易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。通過(guò)細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（cytokine-induced killer，CIK）及樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）可抑制肝腫瘤細(xì)胞，同時(shí)改善患者的免疫功能。賈蓓等[30]研究發(fā)現(xiàn)，TACE聯(lián)合DC-CIK細(xì)胞免疫治療組的臨床總有效率明顯高于單純TACE治療，聯(lián)合治療組的平均無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間、平均生存時(shí)間和1年生存率均提高，且生存質(zhì)量和生活質(zhì)量均得到改善。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示[31]，DC-CIK或CIK聯(lián)合TACE治療較單純TACE治療更能顯著提高肝癌患者的疾病控制率、手術(shù)轉(zhuǎn)化率、1年生存率、患者生活質(zhì)量及細(xì)胞免疫功能。然而，此項(xiàng)Meta分析納入文獻(xiàn)總體質(zhì)量不高，其結(jié)果僅供參考，仍需進(jìn)行多中心、大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

5 結(jié)論及展望

TACE是治療肝癌的重要方法，對(duì)于不適合手術(shù)治療的肝癌患者，TACE是目前首選的治療方法。而單獨(dú)使用TACE治療肝癌的完全壞死率較低，影響其遠(yuǎn)期療效。聯(lián)合治療則彌補(bǔ)了單一治療的不足，TACE聯(lián)合其他方法可有效地提高患者的長(zhǎng)期預(yù)后，并且改善術(shù)后生活質(zhì)量，體現(xiàn)了個(gè)體化精準(zhǔn)化的治療方向。隨著各學(xué)科的不斷交叉和相互融合，聯(lián)合治療在肝癌中的應(yīng)用必將越來(lái)越深入，能夠使肝癌治療更精準(zhǔn)化、個(gè)體化，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，提高生活質(zhì)量。