基于伏邪理論探討潰瘍性結腸炎相關結腸癌的發病機制?

崔正易， 閆 珺， 劉松江△

(1.黑龍江中醫藥大學， 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院， 哈爾濱 150040)

結腸癌是由遺傳和環境因素相互作用導致的疾病，是全球最常見的惡性腫瘤之一，在國內的發病率呈增長態勢[1]。本病屬于中醫學“大腸瘕”“腸蕈”范疇，中醫學對結腸癌的認識可見于《黃帝內經》《諸病源候論》《證治準繩》等典籍。歷代諸多醫家認為其發病多與寒凝、痰濕、血瘀、氣滯等相關。近年研究顯示，腸道的慢性炎癥是結腸癌發病的重要因素之一，而這一發病過程與伏邪的致病特點有較高的相似性。從中醫角度來看，伏邪理論可以為潰瘍性結腸炎相關結腸癌的發病機制提供另外一種解釋。

1 伏邪與腸癌病的內在關聯

1.1 伏邪理論的源流

伏氣溫病之說出自《黃帝內經》，起于漢晉時期，經過唐宋時期的發展至明清逐漸形成完善且成熟的伏邪理論體系。伏邪理論最早出現于《靈樞·賊風》：“此亦有故邪留而未發，因而志有所惡，及有所慕，血氣內亂，兩氣相搏。其所從來者微，視之不見，聽而不聞，故似鬼神。”伏邪理論自提出到明代之前，一直是溫病病因學說的主導理論，但經過千百年的補充與完善，已不再局限于《素問·陰陽應象大論篇》中“冬傷于寒，春必病溫”所說的溫病范疇。清·劉吉人[2]在《伏邪新書》提出：“邪氣內陷，暫時假愈，后仍作者，亦謂之伏邪”，無疑給伏邪作出了更清晰的定義。現代《中醫大辭典》明確指出，伏邪即“藏伏于體內而不立即發病的病邪”。

1.2 伏邪與腫瘤的聯系

針對腫瘤疾病，周仲瑛曾基于伏邪理論提出“伏毒理論”與“癌毒學說”，認為腫瘤的發病機制具備伏邪隱匿性、損耗性、自我集聚性、部位走竄等特征，該理論初步將伏邪與現代醫學的腫瘤發病機制聯系起來，提出腫瘤疾病的基本病機就是“正虛毒結”[3]，推進了中醫對于腫瘤疾病初始發病及轉移、復發的認識。很多學者認為，腫瘤的發病及進展過程中始終存在著“伏邪”因素，伏邪在惡性腫瘤發生的過程中有重要作用[4]。惡性腫瘤的發生、復發和轉移與患者體內的循環腫瘤細胞、休眠細胞及神經內分泌網絡密切相關。當患者免疫系統功能下降時，體內循環腫瘤細胞、休眠腫瘤細胞會進入體內播散，此時就會有罹患腫瘤或腫瘤復發的危險[5]。惡性腫瘤發生發展的進程與伏邪理論具有較高的相似性，本質皆為邪氣盛而正氣虛。正如《未刻本葉氏醫案》所說：“伏邪者，乘虛伏于里也，當從里越之”[6]。伏邪的這種潛伏體內日久待正氣虛時發病的特征，同樣具備于惡性腫瘤發病過程中，因此惡性腫瘤中較常見結腸癌的發病也可以通過伏邪理論進行解釋。

2 潰瘍性結腸炎的本質是伏邪

2.1 潰瘍性結腸炎的發病特點

潰瘍性結腸炎是一種慢性炎癥病變，表現為結腸黏膜炎癥，主要侵犯大腸黏膜和黏膜下層，屬于全身免疫性疾病，在亞洲發病率呈增長趨勢[7]。該病是臨床常見的消化系統疑難病，病因至今尚不明確，但目前普遍認為與遺傳、環境、免疫、菌群等因素有關。其臨床癥狀主要包括腹痛、腹瀉、黏液膿血便和里急后重，屬于中醫學“休息痢”“腸風”范疇。病程多呈慢性反復發作，愈后易復發，緩解期時并無臨床癥狀，發作期才會出現腹痛、腹瀉、膿血便等典型表現。這與伏邪發病特征的“感而不發，發時始顯”頗為相似。

2.2 潰瘍性結腸炎與伏邪致病的相關性

潰瘍性結腸炎分為活動期與緩解期，緩解期并無臨床癥狀。但結腸組織的炎癥基質能夠釋放活性氧(reactive oxygen species, ROS)，從而導致上皮細胞DNA損傷，促進潰瘍性結腸炎致癌作用。這一炎癥反應過程難以察覺，與伏邪發病的隱匿性相似。亦有學者指出，慢性炎癥的惡性轉化屬于伏邪范疇，因為其符合伏邪致病的隱匿性、損耗性、自我集聚性和部位走竄等特點[8]。

現代研究發現，臨床存在很多慢性炎癥轉化為惡性腫瘤的情況，如肝炎轉化為肝癌、人類乳頭瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)感染引起宮頸癌等。而同樣作為炎癥的潰瘍性結腸炎亦是結腸癌的危險因素，其發病隱蔽、病程中慢性反復發作等性質完全符合伏邪的潛伏、纏綿等特點，而腹瀉、黏液膿血便等癥狀則符合濕熱病機，因此潰瘍性結腸炎的惡變過程理應歸于濕熱伏邪發病范疇。

3 潰瘍性結腸炎的惡變是伏邪發病的結果

3.1 濕熱伏邪是潰瘍性結腸炎相關結腸癌發生的關鍵

現代醫學認為，潰瘍性結腸炎相關結腸癌的發生遵循“潰瘍性結腸炎-炎性增生-不典型增生-結腸癌”過程，此過程涉及到信號通路、腸道菌群、免疫微環境等多個因素。慢性炎癥刺激局部并通過氧化應激損傷的方式引起細胞增殖，調控相關基因的突變，加快結腸上皮細胞增殖和轉運，進而導致炎癥進展發生異型增生與惡變[9]。而在腸黏膜反復炎癥修復過程中，免疫監視能力減弱，DNA損傷難以察覺，不易引起機體應答，最終形成免疫逃逸現象。

從中醫伏邪角度來說，腎為先天之本，脾為后天之本，腎脾失和，氣機逆亂，脾腎不足，濕熱伏邪留戀腸道，痰濕瘀血停聚腸絡，則見腹瀉、便血等癥狀，久則化生癌毒，濕毒凝滯發為腫塊。這一過程就是邪正相爭的體現。如當正氣尚存但未能驅邪外出時，邪氣潛藏，暗中破壞而難以察覺；每至正氣虛時伏邪便發作為病，表現為大腸濕熱證，有腹痛、腹瀉、黏液膿血便和里急后重等癥狀；隨著正氣不斷削弱，腸道內伏藏的濕熱毒邪逐漸結為腫塊，終成結腸癌。

3.2 “遺邪內伏”是腸癌病復發與轉移的重要因素

結腸癌術后的復發與轉移影響患者的長期生存，許多研究表明，在復發轉移的過程中，游離于人體血液與淋巴管系統的循環腫瘤細胞起到了重要作用[10]。手術后，原發腫瘤病灶雖已消失，但作為潛伏致病因子的循環腫瘤細胞因逃脫機體免疫攻擊而難以清除，成為結腸癌復發轉移的基礎。有些存在于血液中的腫瘤細胞和微小轉移灶在原發灶切除或消退后，可處于休眠狀態并在若干年后轉移[11]。中醫伏邪理論認為，這是治療后雖有效但余毒未盡的結果，遺邪內伏不斷損耗正氣，遺留之伏邪于反復的正邪相爭中積蓄力量伺機復發和流注。

4 總結與展望

伏邪理論經過上千年的演變，已經不再局限于溫病范疇，可被運用于更多的疾病之中，而潰瘍性結腸炎惡性轉化的本質就是濕熱伏邪化生癌毒發病的過程。治療時可以在扶正祛邪的基礎上，采用針對伏邪的“清、透”之法，目前有學者嘗試運用愈潰寧方、健脾清熱活血方等具有清透性質的方藥進行防治，并已初步研究出可能的信號通路及機制。王姍姍[12]等通過臨床觀察發現，愈潰寧方灌腸配合針刺治療濕熱型潰瘍性結腸炎不典型增生的有效率(95.74%)高于美沙拉嗪灌腸劑灌腸(93.62%)，且不良反應發生率也明顯降低。張濤[13]等在臨床研究中發現，健脾清熱活血方對患者臨床癥狀的總有效率(78.33%)比美沙拉嗪對照組(61.66%)顯著上升，可有效提高潰瘍性結腸炎的愈合質量。

目前，亞洲地區潰瘍性結腸炎的發生率逐年升高，潰瘍性結腸炎相關結腸癌的發病率也隨著病程遷延而上升[14-16]，嚴重威脅人類健康。伏邪作為貫穿腫瘤發病全過程的重要因素，不僅給潰瘍性結腸炎相關腸癌的發病過程提供了新的解釋，以伏邪為出發點進行研究，或許還能在該病的預防、病程治療、防復發及轉移等方面提供新的突破點。