基于“脾-陳氣-脈積”探討糖尿病早期動脈粥樣硬化病因病機?

遠佳瑤， 符 宇， 馮志海， 李蕾蕾

(1.河南中醫藥大學，鄭州 450000； 2.河南中醫藥大學第一附屬醫院，鄭州 450000)

動脈粥樣硬化性血管病如腦卒中、冠心病及外周動脈疾病等，是糖尿病首要致死原因。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者發生心血管疾病的時間提前14.6年，糖尿病導致血管性死亡的風險增加了1倍以上[1，2]。現代醫學治療糖尿病動脈粥樣硬化性血管病以降糖、降壓、降脂等為主要措施，在延緩或逆轉病情方面仍有不足。中醫藥治療本病有顯著療效，但缺少系統的理論認識。基于“癥瘕積聚”理論，結合臨床實踐、文獻研究和動物實驗，本課題組前期提出了“脈積”學說，認為氣血津液代謝失常為核心病機，痰濁、瘀血為主要病理產物。本文聚焦疾病早期，消渴病發病脾不散精，精微留止，初期聚散無常形成痰瘀等病理產物即陳氣，陳氣聚而不散，沉積血脈日久，膠著致毒轉化為脈積，進行早期干預是延緩和逆轉病情進展的關鍵措施。本文基于“脾-陳氣-脈積”病機觀，豐富糖尿病早期動脈粥樣硬化的中醫病機內涵，為該病防治提供新思路。

1 脾不散精是糖尿病早期動脈粥樣硬化的始動環節

1.1 脾不散精是由陳氣轉化為脈積之基礎

中央脾土，主運化，灌溉四旁，使筋骨流利，氣血和暢，肌表固護。《素問·靈蘭秘典論篇》曰：“脾胃者，倉稟之官，五味出焉。”《素問·生氣通天論篇》曰：陰之所生，本在五味。”脾化物布精，方能實現能量轉換、臟腑協調。《醫學衷中參西錄》認為：“消渴一證，皆起于中焦而極于上下。[3]”飲食不節，脾氣受損，運化失常，水谷不得正化，精微布散失常，形成消渴病。《醫學正傳》記載：“津液稠黏，為痰為飲，積久滲入脈中，血為之濁。[4]”精微稽留于臟腑，聚散消長失衡，化生痰瘀，隨氣升降，病初在體內彌漫氤氳，無處不到，稱之為陳氣，對應高血糖、高血脂、高尿酸等代謝紊亂產物。陳氣持續中滿上溢，聚而成形，損傷脈絡，形成有形可征之脈積[5-8]。脾不散精是糖尿病早期動脈粥樣硬化的始動環節，陳氣既是病理產物又是致病因素,與脈積、脾不散精相互作用，形成惡性循環。

1.2 腸道微生態失衡是糖尿病早期動脈粥樣硬化發病的始動因素

脾為后天之本，主運化，包括精微物質生成、輸布，腸道微生態通過腸道菌群與腸黏膜屏障參與機體營養物質消化吸收、能量代謝，兩者均與飲食代謝關系密切，腸道微生態平衡是脾氣散精的重要保障。糖尿病動脈粥樣硬化部分發病機制由腸道微生態失衡介導，腸道菌群紊亂、腸黏膜受損導致的糖脂代謝紊亂和機體低水平炎癥，促使糖尿病動脈粥樣硬化的發生。飲食失調導致腸道菌群失衡、定位轉移[9]，引發胰島素抵抗和血管內皮損傷，具體表現為以下3個方面。首先，革蘭氏陰性菌分布增多，導致內毒素合成增加，從而減少腸黏膜上皮細胞的緊密連接蛋白閉鎖小帶蛋白-1(zonula occludens-1，ZO-1)、密封蛋白-1(Claudin-1)的表達[10，11]。其次，不易消化的碳水化合物經腸道菌群發酵成短鏈脂肪酸障礙，削弱了對抗腸道炎癥、維持腸黏膜上皮完整性的作用[12，13]。再次，腸道菌群水解初級膽汁酸障礙，導致調控糖脂代謝功能減弱[14]。腸道微生態失衡參與糖尿病早期動脈粥樣硬化發病，既佐證了脾不散精是脈積發生的始動環節，同時為運用代謝組學等技術進行生物學研究，從脾論治該病提供了更多依據。

2 “陳氣”是糖尿病早期動脈粥樣硬化的病理基礎

2.1 脾不散精是發病的核心病機，痰濁血瘀是主要病理產物

陳氣最早記載見于《素問·奇病論篇》：“消渴，治之以蘭，除陳氣也。”王冰注《素問》中提到“陳氣”是陳久甘肥不化之氣，消渴病中焦土壅，飲食水谷超過脾正常運化，脾失健運，氣機升降失調，精微化生、輸布不利，滯留于臟腑經絡。《證治匯補》曰：“脾虛不運清濁，停留津液凝滯而痰生。[15]”脾虛生濕，濕聚為痰，痰濁黏滯，使血行不暢形成血瘀，痰瘀即為陳氣，對應現代醫學高糖、高脂、高尿酸等異常代謝產物。阮士怡、胡鏡清等[16，17]認為，痰瘀互結是動脈粥樣硬化的主要病機，陳氣既是消渴病的病理產物，又是脈積形成的致病因素。陳氣初期游走體內，致病較輕，病位尚淺，機體未見明顯不適。陳氣日久氤氳不散，積聚為有形之癥塊，阻塞血脈，癥狀見眩暈、胸痛等。消渴病損傷脾氣，脾運化失常，散精障礙，陳氣因勢而生，由無形到有形，痰瘀致毒，積聚脈絡，形成脈積。

2.2 陳氣激活炎癥反應是血管內皮細胞損傷的關鍵環節

陳氣致病，痰瘀沉積，損傷血脈，脈中固定不移之癥積形成。糖尿病產生的高血糖、高血脂、高尿酸等異常代謝產物，激活炎癥反應，損傷血管內皮細胞，導致動脈粥樣硬化形成，此過程與陳氣致脈積發病過程相似。研究表示，痰濁血瘀與炎癥指標、血管內皮損傷生化指標具有相關性[18]。糖尿病動脈粥樣硬化為慢性炎癥疾病，異常代謝產物激活炎癥反應，釋放炎癥因子，導致血管內皮細胞表達舒張功能、細胞增殖、促凝血功能等發生障礙，或直接破壞內皮細胞緊密連接，使內皮通透性增加，引發動脈粥樣硬化[19]。本課題組在國家自然科學基金支持下，聚焦多蛋白復合物核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3, NLRP3)炎癥小體。高糖、高脂、高尿酸等危險信號啟動體內固有免疫，NLRP3蛋白寡聚化，之后通過離子通道或溶酶體損傷或活性氧模式，招募含半胱天冬酶募集結構域的凋亡相關斑點樣蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain，ASC)和含半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1前體(pro-caspase-1)組裝形成NLRP3炎癥小體。NLRP3炎癥小體激活后，pro-caspase-1自我剪切為有活性的caspase-1，活化并釋放炎癥因子白細胞介素(IL)-1β、IL-18[20]，損傷血管內皮細胞。研究NLRP3炎癥小體發病機制，為陳氣具象化，用中醫藥早期干預、延緩脈積形成提供分子生物學依據。

3 脈積的內涵與外延

3.1 脈積的內涵

陳氣初成結散無常，消渴病日久陳氣沉積壅滯，伏聚體內，釀毒侵襲脈道發而有根形成癥積。基于糖尿病動脈粥樣硬化與癥瘕積聚相似的病機和病理形態，本課題組根據癥瘕積聚理論，前期提出“脈積”學說。積聚與脈積的病理因素均包括氣、血、痰、火、濕、食，積聚的核心病機為氣滯血瘀，脈積的關鍵病機為氣血津液失常，兩者病機類似。積聚為氣血津液運行失常，內結腹部形成的有形包塊，脈積為痰濁瘀血積于血脈，形成凸向血管腔的脂質斑塊，兩者病理形態相似。脈積的病機特點是本虛標實，關鍵病機為氣血津液失常，主要病理產物為痰濁、瘀血[6,8]。經過本課題組20年的持續研究，認為脾不散精是脈積形成的始動環節，陳氣為主要病理基礎，進行早期干預是治療脈積的關鍵措施。糖尿病早期動脈粥樣硬化對應癥瘕初期階段，早期陳氣游走不定，聚散無常，導致血管功能紊亂，病理變化體現為內皮細胞損傷、脂紋脂斑形成，在此期給予干預治療，能夠及時逆轉病情，延緩疾病進展。《景岳全書》記載：“是故虛邪之中人也……留著于脈，稽留而不去，息而成積。”陳氣聚而不散，痰濁、血瘀堆積形成纖維粥樣斑塊，脈積形成，對應癥瘕中末期階段，此時病情遷延難愈，治療當善用丸劑，緩以圖治。在對脈積發病過程的研究中，提出脾不散精和陳氣致病2個病機，認識到早期干預在脈積防治中的重要性，并認為健脾除陳是延緩甚或逆轉疾病進展的重要治則。

3.2 脈積的外延

雖然中醫學與現代醫學遵循不同的理論體系，但是可以相互借鑒，協同發展。本文嘗試將“脾-陳氣-脈積”這一病機觀與現代醫學腸道微生態失衡、血管內皮細胞損傷發病機制相結合并分析其相關性，進一步深化對脈積理論內涵的理解，同時為中醫藥治療該病的有效性提供更多的分子靶點。中醫理論體系的發展，需要經歷將宏觀理論與微觀生物學結合發展的過程，在此基礎上才能夠進一步闡釋中醫藥理論。將脾不散精、陳氣具象化，剖析其生物學機制，有助于深化對中醫理論的認識。將脾氣散精與腸道微生態聯系，探討中醫脾的病理生理機制，進而為從脾論治提供微生物學依據。陳氣作為病理產物和致病因素，其由無形到有形的演變過程，結合炎癥反應導致的血管內皮細胞損傷得到進一步闡述。通過探討脈積病因病機并梳理其病變過程，認識到脾不散精與陳氣在疾病早期形成中的病理作用，結合中醫治未病的思想，發揮中醫藥在疾病早期的治療作用，力求將脈積遏于無形，消于未成。

4 “健脾除陳”是防治糖尿病早期動脈粥樣硬化的有效手段

4.1 健脾除陳為基本治則

糖尿病早期動脈粥樣硬化始動環節為脾不散精，病理產物為陳氣，治療應消補并行，以健脾除陳為治則。程國彭于《醫學心悟》中解釋“消者，去其壅也”[21]，除陳以消脾不散精產生的痰濁、血瘀。《黃帝內經》中關于除陳氣的記載為“治之以蘭”，運用佩蘭、澤蘭等芳香類藥物行氣燥濕以醒脾化濁。臨證可選用黃芪、人參、白術、山藥、甘草、粳米行于中焦，以助脾散精。除陳可選用茯苓、陳皮、澤瀉、薏苡仁、半夏、桔梗、蛤粉、浙貝母、苦杏仁等祛濕化痰，同時應輔以活血藥如川芎、當歸、丹參、赤芍早期通絡。現代醫家常用黃連、天花粉、黃芩、知母、柴胡，重視清熱這一治則的應用，消除陳氣生成的郁熱。

4.2 痰瘀同治貫穿全程

痰濁血瘀既是病理產物又是致病因素，貫穿糖尿病動脈粥樣硬化疾病全程。痰瘀對血脈的損傷隨病情進展而變化，早期主要表現為血管內皮功能紊亂，中后期可見血管解剖損傷，應全程通絡，依據損傷程度的不同分層選用活血化痰藥。糖尿病動脈粥樣硬化形成早期多運用丹參、桃仁、川芎、紅花、延胡索等活血藥物，緩解陳氣積聚；陳氣轉化為脈積后，痰瘀形成有固定位置的癥積，運用鱉甲、全蝎、蜈蚣、土鱉蟲、水蛭等破血消癥蟲類藥，以達到消積穩斑的作用。

4.3 丸劑緩以治之

丸劑作為傳統中藥劑型，在經方劑型使用中占有重要地位，具有藥效持久、緩攻緩補的優勢。《湯液本草》總結李東垣用藥心法：“丸者緩也，不能速去之”[22]，《金匱玉函經》記載：“丸能逐沉冷，破積聚，消諸堅癥”[23]，糖尿病動脈粥樣硬化是慢性疾病，基于其病程長、病位深的特征，治療中應運用丸劑緩以圖治。結合脈積學說，本課題組提出運用癥瘕積聚代表方鱉甲煎丸治療糖尿病動脈粥樣硬化，鱉甲煎丸攻補兼施，善用蟲藥，緩圖消積，適用于疾病特征為虛實結合、痰瘀互結、病勢綿長的脈積。本研究組在前期動物實驗研究中取得了一定進展，鱉甲煎丸能降低糖尿病動脈粥樣硬化模型大鼠血清甘油三酯、C反應蛋白、腫瘤壞死因子、內皮素-1，升高血清一氧化氮、脂聯素水平，抑制血管內皮基質金屬蛋白酶9表達，起到保護內皮細胞、穩定斑塊的作用[8,24]。

5 問題與展望

糖尿病動脈粥樣硬化為慢性炎癥疾病，致死、致殘率較高，降糖、降脂等治療不能完全逆轉和阻止疾病進展。中醫藥在治療糖尿病動脈粥樣硬化方面經驗豐富，臨床有一定療效，但缺少系統、深入的理論認識。本課題組前期提出脈積學說，認為其核心病機為氣血津液失常，病理產物為痰濁、瘀血。本文在此基礎上，提出疾病始動環節為脾不散精，陳氣為早期病理產物，與腸道微生態紊亂、血管內皮損傷等現代醫學發病機制結合，加深對中醫病因病機的理解。將脈積病變過程分期，早期主要病理因素為陳氣，病變表現為動脈內膜功能紊亂，應重視早期干預在延緩或逆轉疾病中的作用，治療以健脾除陳為原則，痰瘀同治，減少陳氣的生成，緩解炎癥反應對血管內皮細胞造成的損傷。中晚期脈積形成應破血消癥，重視鱉甲煎丸等丸劑在動脈粥樣硬化斑塊治療中的應用。脾不散精與腸道微生態、陳氣與血管內皮細胞損傷之間具有相關性，但缺乏理論與理化指標之間的關聯證據，需要更多的基礎實驗、臨床研究加以證實，為中醫藥治療有效性提供更多的現代醫學依據，進而建立更完善的中醫理論體系。