基于腸道菌群探討“脾腎相關”在骨質疏松癥發生中的作用?

徐慧慧，趙宏艷，曹金鳳，劉梅潔，鞠大宏

(中國中醫科學院醫學實驗中心中醫藥防治重大疾病基礎研究北京市重點實驗室，北京 100700)

“脾腎相關”理論是“五臟相關”學說的重要子系統之一，對骨質疏松癥的臨床防治具有重要的指導意義。骨質疏松癥是一種以全身單位體積骨量減少、骨組織微觀結構改變為特征的代謝性骨病，患者骨脆性增加且易發生骨折，嚴重影響其生活質量。該病屬于中醫學“骨痿”“骨痹”“骨枯”等范疇，其基本病機與人體多個臟腑功能失調密切相關[1]。其中腎虛是其發病的根本原因，脾虛是影響其發病的關鍵因素之一，脾腎兩虛可共同導致骨質疏松癥的發生，但其現代科學內涵目前仍未闡明。

近年來，作為環境影響因素之一的腸道菌群與骨質疏松癥的關系成為研究熱點。研究表明，腸道菌群失調與骨質疏松癥的發生密切相關[2]。人體的胃腸道中有超過1014個微生物與之共生，被視為人體的“第二大基因庫”，這些包括細菌、真菌等微生物群落稱為腸道菌群，在正常情況下可參與宿主的多項生理活動，與宿主之間構成統一體，維持互惠互利的動態平衡狀態。健康的骨骼需要骨吸收與骨形成之間保持動態平衡，生理情況下腸道菌群參與維持正常的骨轉換，使骨組織保持健康[3]。環境、飲食結構的改變、濫用抗生素、疾病等都可能造成腸道菌群的改變，腸道菌群紊亂亦可以影響骨骼的病理活動，通過影響宿主的新陳代謝、免疫功能、激素分泌等影響骨代謝[4]。因此，本文從腸道菌群的角度，探討“脾腎相關”在骨質疏松癥發生中的重要作用，以期為中醫防治骨質疏松癥提供參考。

1 “脾腎相關”在骨質疏松癥發生中的作用

“五臟相關學說”由國醫大師鄧鐵濤[5]提出，認為在人體大系統中，五臟及其相應六腑、四肢、五官七竅等分別組成5個臟腑系統，其生理情況下通過多維網絡相互促進與制約，病理情況下又相互影響。另外“五臟相關學說”還認為，五臟與外界環境之間也存在一定的對應聯系[6]。“脾腎相關”是“五臟相關”學說的重要子系統之一。該理論基于中醫陰陽五行和藏象學說，反映了中醫整體觀念。從古至今脾腎的相關性一直被歷代醫家所認可，并記載于多處古籍中。明·李中梓在《醫宗必讀》中曰：“腎安則脾愈安也”“脾安則腎愈安也”[7]，并提出腎為先天之本，脾為后天之本。腎主藏精，負責生長發育與生殖；脾主運化水谷精微，為氣血生化之源。生理上，先天得后天之充養，后天得先天之資助，二者相互資生、相互促進而生生不息。明·張景岳在《類經》記載：“然水谷在胃，命門在腎。以精氣言，則腎精之化因于胃；以火土而言，則土中陽氣根于命門”[8]，闡明了脾與腎的密切相關性。南宋·嚴用和提出的益火補土法就是基于“脾腎相關”的有效臨床運用，其曰：“古人云，補腎不如補脾，余謂補脾不如補腎。腎氣若壯，丹田火經上蒸脾土，脾土溫和，中焦自治，膈開能食矣”[9]。

“脾腎相關”理論還是防治骨質疏松癥的重要指導原則，其理論依據可追溯至《黃帝內經》。《素問·五臟生成篇》曰：“腎之合骨也，其榮發也，其主脾也。”故骨的生長發育雖源于腎精的滋養，但同時還要依賴于脾胃的氣血運化。《素問·太陰陽明論篇》曰：“今脾病不能為胃行其津液，四肢不得稟水谷氣，氣日以衰，脈道不利，筋骨肌肉皆無氣以生，故不用焉。”病理上，腎陽不足不能及時溫煦脾土，可導致脾虛失運；而脾陽虛衰又會難以滋養腎水，導致腎水失司。脾與腎之間生理上相互影響，病理上相互傳變，二者關系失衡可能會導致筋骨肌肉的病變。李東垣也認為骨質疏松癥與腎水脾土病變密切相關，其在《脾胃論·脾胃盛衰論》中提到：“脾病則下流乘腎，土克水，則骨乏無力，是為骨蝕，令人骨髓空虛，足不能履地。[10]”《難經·二十四難》云：“足少陰氣絕，即骨枯。少陰者，冬脈也，伏行而濡于骨髓。故骨髓不濡，即肉不著骨；骨肉不相親，即肉濡而卻；肉濡而卻，故齒長而枯，發無潤澤；無潤澤者，骨先死。”故腎虛是骨質疏松癥發病的根本原因，而脾虛又是骨質疏松癥的發病關鍵。若腎精不足、腎氣虛衰，脾虛失健，腎病及脾，脾病及腎，骨枯髓空，則可能會導致脾腎兩虛型骨質疏松癥，臨床當從脾腎論治，常用補腎健脾法治療。臨床上，補腎健脾方劑能夠明顯改善脾腎兩虛型原發性骨質疏松癥患者的腰脊酸痛、腰膝酸軟等癥狀，并顯著提高骨密度(BMD)，療效顯著優于六味地黃丸[11]。在“脾腎相關”理論的指導下，動物實驗研究亦證實，補腎健脾方能夠提高脾腎兩虛型骨質疏松大鼠的BMD，上調血清中骨保護素(OPG)、胃動素(MTL)、胃泌素(GAS)水平，下調細胞核因子κB受體活化因子培基(RANKL)、血管活性腸肽(VIP)水平，其療效明顯優于單獨補脾的健脾方或單獨補腎的補腎方[12]。

2 中醫“脾腎”與胃腸密切相關

2.1 脾與胃腸關系

中醫理論認為，脾主運化水谷精微，與消化、吸收、轉輸、排泄、衛外功能密不可分，而這些過程與胃腸的功能亦密切相關。《靈樞·本神》曰：“脾藏營，營舍意，脾氣虛則四肢不用，五臟不安”，指出脾虛可影響五臟，從而導致多種疾病的發生，其中脾與胃腸道功能尤為密切。脾胃虛弱、腸道分清泌濁及傳導功能失司可導致泄瀉。《素問·臟氣法時論篇》曰：“脾病者，身重，善肌肉痿，足不收行，善瘛，腳下痛；虛則腹滿腸鳴，飧泄食不化。”《癥因脈治·內傷泄瀉》曰：“脾虛瀉之因，脾氣素虛，或大病以后，過用寒冷，或飲食不節，勞傷脾胃，皆成脾虛泄瀉之癥。[13]”若脾失健運，則機體消化功能失常，出現泄瀉、便秘、腹脹、食欲不振、倦怠乏力等癥狀；脾主肌肉，還會出現消瘦乏力、抵抗力下降等癥狀。

2.2 腎與胃腸關系

中醫理論認為，腎司二便開竅于二陰，腎可以調節全身津液代謝，腸主津液。糞便的正常排泄主要依賴于小腸和大腸的作用，而小腸與大腸各自泌別清濁、傳化糟粕的功能，則需要依靠腎陽的溫煦和腎陰的滋養，故腎與腸在生理功能上存在相關性。如《石室秘錄》載：“大腸得命門而傳導。[14]”又如《醫貫》中所述：“而大便之能開而復能閉者，腎操權也。[15]”病理上，腸道疾病往往其標在腸，其本在腎，如“腎司二便，久泄不止，下多亡陰及陽，當求責之腎”[16]，“蓋久瀉皆由腎命火衰，不能專責脾胃”[17]；又如“大便秘結，腎病也”[18]。《景岳全書》亦載：“蓋腎為胃關，開竅于二陰，所以二便之開閉，皆腎臟之所主，今腎中陽氣不足，則命門火衰……即令人洞泄不止。[19]”腎虛可導致腸的功能紊亂，若腎陽不足，命門火衰，腸道失于溫化，可出現腹痛、泄瀉等癥狀；若腎陰不足，腸道失于濡潤可出現大便秘結等癥狀。

3 腸道菌群與脾腎密切相關

3.1 脾與腸道菌群相互影響

腸道微生物穩態是脾的生理功能正常發揮的重要保障。脾虛患者機體消化吸收功能障礙，引起胃腸道不適甚或腹瀉，腸道通透性改變，患者普遍存在腸道菌群功能失調，而腸道菌群失調又會加重脾氣虛衰形成惡性循環。補脾益氣可以調節腸道菌群，幫助恢復五臟功能。張旖晴等[20]運用溫腎健脾法聯合常規西藥治療脾腎陽虛型腹瀉型腸易激綜合征，總有效率顯著高于只用常規西藥治療的對照組，并且患者雙歧桿菌、乳酸桿菌比例明顯高于對照組，大腸埃希菌、腸球菌比例顯著低于對照組，有效改善了患者的腸道菌群紊亂情況。黃文武等[21]發現，具有益氣健脾功效的四君子湯及其單味藥水煎液對番瀉葉灌胃造模的脾虛模型大鼠進行干預，與模型組比較，單味藥白術組大鼠糞便中短鏈脂肪酸(SCFAs)含量、腸道菌群多樣性指數和相似性系數均顯著升高，其他組有部分指標明顯升高。另外脾與腸道菌群具有相關性，不僅體現在消化吸收方面，還體現在免疫防御方面。《靈樞·五癃津液別》記載“脾為之衛”，《金匱要略》也有“四季脾旺不受邪”的論述。脾氣還可以充實衛氣，提高機體正氣抵御邪氣的能力，與免疫系統防御功能密切相關，而腸道菌群也與機體免疫系統的形成及維持穩態密切相關。陳彬等[22]運用健脾解毒方加減對脾氣虧虛型晚期結直腸癌患者進行干預，發現該方可能是通過恢復腸道菌群的失衡，保護腸道屏障功能等作用，達到改善患者脾虛癥狀、增強免疫功能的目的。

3.2 腎與腸道菌群相互影響

腎虛患者腸道菌群存在失調情況。研究顯示，與正常人相比，腎陽虛患者腸球菌、大腸桿菌等腸道需氧菌顯著增加，而雙歧桿菌與乳酸桿菌等益生菌明顯下降[23]。有關中醫“腎”的現代研究顯示，腎虛主要與下丘腦-垂體-腎上腺軸(性腺軸)發生紊亂密切相關，而補腎中藥可作用于下丘腦，對神經內分泌免疫網絡進行綜合調節[24]。下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)是神經內分泌免疫網絡的重要部分之一，其與腸道菌群之間存在雙向作用并可相互影響。HPA軸過度激活可以改變腸黏膜屏障的通透性，使腸道菌群結構紊亂，而腸道菌群亦可影響HPA軸的功能[25]。腸道菌群對于維持HPA軸的平衡具有重要作用，并可影響雌激素受體的表達[26]。建立在人體解剖學基礎上的現代醫學亦有著腎與腸道菌群可相互影響的相應觀點。現代醫學研究中存在“腸-腎軸”學說[27]，該學說認為在慢性腎臟病的病理狀態下，腸道微生態受損，而腸道與腎之間存在相互作用，從而進一步加重腎損害。調節腸道菌群、改善腸道微環境已成為近年來基于“腸-腎軸”理論治療慢性腎臟病患者的研究方法之一[28]。另外中醫認為，“腎主骨”，骨基質中含有大量鈣磷，腸道是維持鈣磷代謝平衡的重要場所，通過腸道上皮中鈣和磷酸鹽協同轉運體維持穩態。若腎功能發生進行性下降，活性維生素D合成減少、速度減慢，導致體內活性維生素 D 缺乏，可以間接抑制胃腸道和腎小管對鈣的重吸收，引起低鈣血癥、體內激素水平紊亂進而骨代謝失調，易發生骨質疏松。益生元可以有效改善腸道菌群，而作為益生元的果聚糖可以增強鈣吸收，最終改善骨質疏松[29]。中醫理論認為腎主水，腎對于維持體內津液代謝平衡具有重要作用，與現代醫學腎臟在泌尿系統發揮重要功能相類似。有研究顯示[30]，大鼠的屬級別腸道菌群與其尿代謝產物密切相關。

4 脾腎失序引起腸道菌群失調在骨質疏松癥發生中的作用

腎精充足、脾氣健運則骨髓充足、氣血旺盛，骨骼堅固有力；若腎精虧虛、脾失健運則髓失所養，易發生骨質疏松癥，腸道菌群在這一過程中可能起到橋梁作用。環境、飲食結構的改變、濫用抗生素、疾病等，都可能造成腸道菌群紊亂[2]。腸道菌群的多樣性、豐度值等發生改變與骨質疏松癥的發病密切相關。腸道菌群紊亂可影響鈣、磷及活性維生素D等礦物質的吸收，改變腸道通透性及相關激素的分泌水平，進而影響骨代謝[31]。Sicong等[32]發現，老年性骨質疏松癥大鼠模型α-多樣性以及厚壁菌門和擬桿菌門的比值明顯下降，且螺桿菌屬豐度的明顯增加可能是骨質疏松癥發生的危險因素之一。臨床研究表明[33]，與正常對照組比較骨質疏松癥患者腸道菌群多樣性發生明顯改變，厚壁菌門比例明顯升高，而擬桿菌門比例明顯降低，并伴隨多種菌群發生改變。動物研究表明[7]，調節腸道菌群與改善去卵巢骨質疏松大鼠骨組織微觀結構和血清中鈣離子水平密切相關。Lishan等[34]研究表明，補腎中藥女貞子對老年小鼠的抗骨質疏松作用可能與調節腸道菌群多樣性相關。同樣具有補腎功效的墨旱蓮亦可以調節小鼠腸道菌群，通過升高乳桿菌屬和乳球菌屬相對豐度，恢復成骨細胞介導的骨形成和破骨細胞介導的骨吸收之間的動態平衡，改善骨組織微觀結構，治療小鼠骨質疏松癥[35]。Xiao等[36]發現，口服乳果糖可以抑制骨吸收進而改善去卵巢骨質疏松小鼠因雌激素缺乏導致的骨丟失，與調節腸道菌群及升高其重要代謝產物SCFAs水平相關。故調節腸道菌群及其代謝產物，可能為治療骨質疏松癥提供新的思路。

5 討論與展望

腸道菌群可能是維系脾腎相關的重要紐帶之一，腸道菌群正常是脾維持健運的重要基礎之一，脾氣健運則氣血化生充足，腸道菌群發揮正常的營養代謝功能，水谷精微正常化生，進而腎精得后天之養而充實，骨髓化生有源，骨骼得以堅固。若腸道菌群失調則脾失健運，腸道菌群代謝異常，礦物質代謝紊亂，腎氣虛損，脾腎相關失序，骨代謝失衡，發生骨質疏松癥；反之，腎精不足也可能導致腸道菌群紊亂，進而使脾氣虛損，脾腎相關失序，進一步加劇骨質疏松癥。現代微生物學的生物與環境統一論、平衡與失調論等與中醫整體觀念有異曲同工之處，隨著現代微生物學、分子生物學等學科的進一步發展，調節腸道菌群、改善腸道微環境將為研究骨質疏松癥的發病機制及臨床治療提供新的方向。