中西醫治療卵巢儲備功能下降?

張曉宇，康志媛

(1. 河南中醫藥大學，鄭州 450046； 2.河南中醫藥大學第一附屬醫院，鄭州 450000)

卵巢儲備功能下降(diminished ovarian reserve，DOR)是指女性40歲以前出現卵巢內竇卵泡數量減少或卵母細胞質量下降，體內性激素失衡(10 mIU/L<基礎卵泡刺激素(FSH)<40 mIU/L)，從而引起女性月經量少、閉經、生育能力降低以及表現出一系列圍絕經期的臨床癥狀，如烘熱汗出、失眠煩躁、性欲減退等，如不及早干預將逐漸演變成卵巢早衰[1-2]。近年來由于生活壓力的增高，生活環境的污染，不良的生活習慣等諸多因素，導致DOR的發病率呈逐年上升趨勢。因此及早發現、及時干預對改善卵巢功能起著至關重要的作用，也是當今生殖醫學研究的熱點問題[3]。

1 中醫病因病機

中醫學尚無DOR明確的病名，根據癥狀屬于中醫學月經后期、月經量少、閉經、不孕癥等范疇。但早在《傅青主女科·卷上·調經篇》中曾描述“年未老經水斷”，可與本病互參。中醫認為，月經的產生及生育均受腎-天癸-沖任-胞宮的調節，是臟腑、天癸、氣血、沖任協調作用于胞宮的結果，而在諸環節之中腎又起主導作用。腎為天癸之源、沖任之本、氣血之根，腎精腎氣的盛衰直接影響天癸、沖任與胞宮的功能狀態[4]，故腎虛精虧血少、沖任不足是卵巢儲備功能下降的主要病機。正如《傅青主女科》云：“經本于腎”“經水出諸腎”“經原非血也，乃天一之水，出自腎中”[5]。其次，與肝郁、脾虛、血瘀等病機也密切相關。肝藏血，腎藏精，精血互生，同為月經及孕育提供物質基礎；肝主疏泄，腎主封藏，藏瀉有序，經候孕育如常，若肝氣郁滯、失于調達則血海不能按時滿溢。脾為后天之本，氣血生化之源，脾化生精血藏之于腎，脾腎相互資生，若脾氣虧虛、生化乏源則腎氣不充，天癸不盛，沖任失養?！秼D人大全良方》中首次指出：“婦人以血為基本”，血是化生月經與孕育胚胎的物質基礎與能量來源，女子以血為用，精血同源，血之源頭在于腎[6]，腎精虧虛亦可影響血虛，血虛不能充盈脈道、濡養臟腑，容易導致血瘀[7]；脾氣虧虛無力推動血行，血脈滯澀也可致瘀；郁怒傷肝，肝氣郁滯，氣不行則血不行，亦可致瘀[8]。

2 中醫治療

2.1 中醫辨證論治

2.1.1 補腎填精 肖承悰[9]重視腎與沖脈在DOR發展中的重要地位，認為腎虛、沖脈失調為本病的基本病機，自擬經驗方“七子益腎理沖湯”。七子益腎理沖湯組成：女貞子15 g，覆盆子15 g，菟絲子15 g，桑椹15 g，枸杞子15 g，沙苑15 g，香附12 g基礎加減，體現“陰陽并用、補消結合”之法，彰顯益腎填精理沖的治療原則。李善云[1]等將60例患者隨機分為2組，治療組于月經周期第5天起服用補腎養血湯，該方在左歸丸的基礎上化裁并加入當歸、川芎、白芍等補氣養血之品，以達到后天養先天之用，全方共用使腎精得充、氣血得復，能明顯降低DOR患者的FSH和雌二醇(E2)水平，并改善臨床癥狀；許小鳳[10]等在大鼠實驗中發現，補腎填精類中藥熟地、龜板、白芍、山萸肉可有效調節生殖激素，抑制細胞凋亡，促進血管生成，從而發揮保護卵巢的作用；林湫瑩[11]等統計了卵巢儲備功能下降的46篇文獻，其中腎精虧虛證所占其中14篇，比例最大，所用的藥物也是歸肝腎經最多；譚湘萍[12]等通過Meta分析發現，補腎中藥可以改善體外受精-胚胎移植(IVF-ET)周期的卵巢儲備功能。

2.1.2 補腎活血 李祥云[13]認為，腎虛血瘀是導致DOR的基本病機，提出用補腎活血法治療卵巢儲備功能下降導致的月經不調及不孕癥，并自擬經驗方補腎活血方：淫羊藿12 g，菟絲子15 g，肉蓯蓉15 g，熟地黃30 g，枸杞子30 g，當歸12 g，雞血藤15 g，香附12 g，在平補腎陰陽的基礎方中加入當歸、雞血藤、香附達到補腎填精、運血行血之效；許小鳳[14]在大鼠實驗中證實，補腎活血中藥可以抑制卵巢顆粒細胞凋亡，從而改善卵巢儲備功能，與單純補腎中藥六味地黃丸相比療效顯著；楊正望[15]等通過研究發現，補腎化瘀方可以增強卵巢顆粒細胞上CYP450蛋白的表達，通過增強FSH，促黃體生成素(LH)對卵巢的反應性，促進卵巢顆粒細胞發育生長以及調整女性內分泌功能協調。

2.1.3 滋腎疏肝 張榮[16]等在171例卵巢低反應患者中采用變量聚類分析發現，肝郁腎虛證患者所占比例最多；楊青青[17]等在臨床觀察中選取肝郁腎虛型患者50例給予觀察組滋腎疏肝湯，在補腎方基礎上加入炒白芍、柴胡、川楝子、香附、綠萼梅等柔肝疏肝之品，證實可以改善DOR患者的臨床癥狀及性激素水平；張爭[18]等在卵巢儲備功能不全的患者IVF-ET周期低反應中，應用疏肝補腎法輔助治療控制性超促排卵，可改善卵巢反應性，明顯產生促排卵作用。

2.1.4 健脾補腎 謝京紅[19]對于DOR脾腎虧虛型患者給予四君子湯合右歸丸加減，療效顯著；張越[20]通過觀察補腎健脾方對DOR不孕癥患者進行預處理，探討出補腎健脾方可改善子宮卵巢的局部血液供應，發揮類激素效應；武權生[21]認為，脾腎二臟在月經的產生以及卵巢功能中發揮著重要作用，強調補腎健脾、氣血雙補，脾虛可運用山藥、白術、黨參等，腎虛可運用女貞子、菟絲子、熟地黃等，臨證時采用補腎健脾方加減治療，使腎精充盛，先后天相互滋生，氣血生化有源。

2.2 針灸療法

非藥物療法針灸治療在卵巢功能改善方面發揮著越來越重要的作用，必要時與中藥聯合應用效果更為顯著。沖為血海任主胞胎，與肝脾腎三臟共同調配生殖軸，故針刺時選用相應經脈穴位，如調理沖任可選關元，補腎養肝選用肝俞、腎俞，化生氣血選用足三里、三陰交等，可通過激活腦內多巴胺系統，調節下丘腦-垂體-卵巢軸的動態平衡[22]。賈紫千[23]認為，針灸可調節機體自身機能，聯合中藥應用可提高卵巢內分泌功能，減少卵泡過度消耗，提高對FSH的敏感性。李曉彤[24]等將40例DOR患者隨機分為針刺組和空白組，針刺組給予腎俞、太溪、三陰交、足三里等穴位連續3個療程治療，結果發現針刺組可以降低患者的血清FSH水平，增加竇卵泡計數(AFC)。李微依[25]將門診納入的90例患者分為針藥組、中藥組和西藥組，針藥組給予毓麟珠加味聯合腹針(氣海、關元、歸來、中極等穴)、中藥于月經第5天服用，經期停服；針刺與中藥聯合每周治療3次，10次為1個療程，經期停用共應用3個療程，結果發現針藥組的FSH顯著降低，竇卵泡計數(AFC)與抗繆勒管激素(AMH)升高，差異均有統計學意義；張金文[26]等將患者分為高頻組(每周3次)和低頻組(每周1～2次)，采用調任通督針刺法治療3個療程后發現，高頻組和低頻組均較治療前改善患者臨床癥狀與激素水平，且高頻組療效更加顯著。

3 西醫發病機制

3.1 遺傳因素

近年來，國內外大量學者潛心研究遺傳因素與卵巢功能下降之間的關系，發現二者之間存在必然聯系。Jiao等實驗分析發現，卵子發育異常因素中普遍存在包括X染色體異常、常染色體異常及基因突變，其中主要是X染色體異常約占93.7%[27]，表明X染色體在卵巢功能下降中發揮著至關重要的作用。另外從基因變異及多態性方面來講，脆性X智力障礙基因(FMR1)、骨形態發生蛋白15基因(BMP15)、卵泡刺激素受體基因(FSHR)、生長分化因子9基因(GDF9)等可調節靶基因的轉錄及蛋白表達，影響卵巢顆粒細胞的分化，其基因突變可造成卵巢儲備功能的下降[28]。

3.2 免疫因素

卵巢自身免疫抗體如抗卵透明帶抗體、抗核抗體、抗卵巢抗體、抗甲狀腺抗體等可損壞卵巢，使體內卵泡數量減少，導致卵巢儲備功能下降。有研究表明，卵巢內可存在抗原，使得機體產生抗體的同時反作用于卵巢產生自身損害，如抗類固醇生成細胞抗體(steroid-cell autoantibody，SCA)、抗腎上腺皮質抗體(AAA)[29-30]。同時成熟卵泡中的T細胞、B細胞、NK細胞所釋放的細胞因子會加速卵泡閉鎖，損害卵泡[31]。

3.3 酶缺陷因素

半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉移酶(GALT)的缺乏可導致半乳糖分子的滲入，從而改變促性腺激素的活性，引起卵巢卵泡的過早耗竭[32]；當體內缺乏17α-羥化酶和17，20-裂解酶時，性激素合成低下，負反饋機制會造成促性腺激素升高，從而導致卵巢功能低下[33]。

3.4 醫源性因素

如患卵巢囊腫、畸胎瘤等良惡性腫瘤時需行手術治療，可能會損傷卵巢的血液供應，加速卵巢功能衰退，或者長期身處在有巨大輻射或有毒的環境中。有研究表明，當卵巢受到直接照射劑量超過8Gy時，任何年齡段婦女的卵巢都將發生不可逆的損害[34]。

4 西醫治療進展

4.1 預防性治療

近年來由于生活壓力增加，不良生活習慣以及生活環境的影響，DOR的發病率呈逐年上升趨勢，因此預防性治療迫在眉睫。首先應調整心情，及時進行心理疏導，改善緊張、焦慮、抑郁等情緒顯得至關重要；其次應保持良好的生活習慣，忌食辛辣刺激之品，不吸煙不喝酒，多食新鮮蔬菜、水果、肉蛋奶等，尤其是富含維生素、多不飽和脂肪酸的食物，健康飲食，科學運動，保證充足的睡眠時間；再者遠離有毒有輻射的環境，嚴格避免不必要的卵巢手術操作，以防止醫源性卵巢損傷。

4.2 藥物治療

4.2.1 激素替代療法(HRT) 雌孕激素序貫療法是目前臨床治療卵巢儲備功能下降的常見藥物療法，即通過周期性補充外源性雌孕激素改善卵巢功能，常用的方案有補佳樂加黃體酮或克齡蒙周期序貫法。有研究表明，芬嗎通可明顯改善患者的臨床癥狀，調整患者血清性激素水平，且服藥方面較HRT更加簡單便捷[35]。該方法服用方便、見效快、但是副作用也顯著，長期服用激素可能會增加子宮內膜增生、子宮內膜癌、乳腺癌、血栓性疾病發生的風險。

4.2.2 促排卵 隨著二胎政策的開放，高齡DOR婦女對懷孕的需求也越來越多。不孕DOR患者由于卵巢低反應性，竇卵泡數目減少，激素水平失衡，直接促排卵很難獲得優勢卵泡，因此需在促排卵前進行HRT治療，使激素水平基本恢復正常。FSH下降，可給予氯米芬、來曲唑等促排卵，或運用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)降調節方案，誘導卵泡自行排出。藥物排卵無效者，則可考慮輔助生殖技術。

4.2.3 輔助生殖技術 針對卵巢儲備功能下降的高齡女性，若有懷孕需求，由于卵巢內竇卵泡數量及質量降低，且有研究表示女性年齡是影響生育力及妊娠結局的獨立危險因素，當女性年齡≥35歲以后，其自然流產風險、妊娠率和活產率開始顯著下降，各種妊娠合并癥、并發癥的發生風險不斷上升[36-37]，因此可考慮選擇輔助生殖技術，然后根據患者年齡、卵巢功能狀態選擇人工授精(IUI)或體外受精(IVF)治療方案[38]。

4.2.4 脫氫表雄酮(DHEA) DHEA是甾體激素合成的必需底物，可在外周組織中轉化為體內大多的雌激素和雄激素，由卵巢卵泡膜細胞、中樞神經系統、腎上腺共同分泌，可存在于人體的組織器官和循環系統中。在歐美國家及港臺地區，脫氫表雄酮作為保健品在市面上進行銷售，發揮抗衰老等作用。目前研究表明，DHEA與卵巢關系密切，能夠提高顆粒細胞對FSH的敏感性，提高卵子或胚胎質量，增加獲卵數，提高臨床妊娠率[38]。也有部分學者認為，其作用機制可能是調節Th1和Th2之間的免疫平衡，降低CD8+，提升CD4+，調整免疫應答，改善卵巢儲備功能。由于免疫因素造成下降的癥狀，目前最廣泛應用的方法為口服，Agarwal[41]等研究結果顯示，口服DHEA后患者血清AMH水平升高。

5 中西醫結合治療

將中醫的辨證論治和西醫激素治療結合起來，可互相取長補短、發揮所長，既可以西藥快速改善患者激素水平，又能夠用中藥及針灸療法加強并維持療效。葉詠菊[40]等采用益腎調經法聯合人工周期治療卵巢儲備功能減退，對照組給予人工周期治療，研究組給予人工周期配合益腎調經湯治療。益腎調經湯組成：菟絲子30 g，丹參20 g，山萸肉15 g，淫羊藿15 g，熟地黃20 g，牛膝12 g，當歸10 g，赤芍10 g，杜仲10 g，香附10 g，枸杞子10 g。并根據月經不同時期加減，治療周期后發現，研究組癥狀及激素水平都有明顯改善。茍文婕[41]在對DOR不孕癥患者進行IVF-ET前進行針刺對照試驗，對實驗組進行針刺治療2個周期后行微刺激方案助孕，結果發現針刺可降低卵泡液細胞間黏附因子-1(ICAM-1)、環氧合酶-2(COX-2)的濃度，從而促進DOR患者卵子發育，改善患者IVF-ET結局。

6 結語

總之，DOR發病率呈逐年上升趨勢，也越來越受到人們的關注，及早發現、及早治療，阻止向卵巢早衰進展尤為重要。根據以上論述，DOR發病原因復雜，發病機制不清，起病具有隱匿性，臨床表現高度異質，西醫通過直接補充激素可起效迅速，通過輔助生殖技術可有效解決一部分人的生育需求。但缺點也不容忽視，如花費較大、失敗風險高、依賴性強、副作用明顯，增加癌癥風險。中藥可發揮類激素樣作用，調整內分泌環境，改善患者體質狀況，從根本上通過中藥、針灸等傳統手段補虛泄實治療DOR，兩者結合優勢互補，個體化制定方案，以期為臨床治療提供診治方案。