五階梯營養治療對結直腸癌患者術后輔助化療所致骨髓抑制的作用

邱丹 呂楊波 陳震宏

結直腸癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，近年來發病率呈明顯上升趨勢[1]。由于結直腸癌發病初期臨床癥狀不典型，早期診斷率低，確診時多為中晚期[2-3]，需采取手術聯合化療等綜合治療方案[4]。術后輔助化療對于根治疾病、延長生存期等具有重要意義，但也會損傷機體，引起一系列不良反應，其中最常見的是骨髓抑制，可能導致患者出現化療不能耐受、貧血、出血、感染甚至威脅生命等情況[5]。五階梯營養治療是最新的腫瘤營養治療方式。本研究采用五階梯營養治療結直腸癌術后輔助化療患者，觀察其對化療周期、營養狀況及化療所致骨髓抑制的影響，并與常規營養治療進行比較，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2017年1月至2020年2月衢州市人民醫院收治的200例結直腸癌術后輔助化療患者為研究對象，按隨機數字表法分為觀察組（采取五階梯營養治療）和對照組（采取常規營養治療），每組100例；兩組患者性別、年齡、體重比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。納入標準：（1）根據美國癌癥聯合委員會結直腸癌TNM分期（第8版）的診斷標準，均為Ⅱ期高危分層及Ⅲ期患者；（2）均采取手術聯合術后輔助化療的治療方案；（3）年齡在 18～75 歲；（4）卡式（KPS）評分≥70分；（5）患者主觀整體營養狀況評量表（scored patient-generated subjective global assessment，PG-SGA）評分＜9分；（6）肝腎功能正常；（7）無腸梗阻，能進食。排除標準：（1）既往或現階段患有其他惡性腫瘤；（2）首次化療前血細胞減少；（3）合并影響血細胞生存時間的疾病，如肝硬化、脾腫大等；（4）不能配合治療；（5）患有嚴重的高脂血癥；（6）有糖尿病病史；（7）具有其他不能參加研究的情況。本研究經醫院醫學倫理委員會審查通過，所有患者簽署知情同意書。

表1 兩組患者基本資料比較

1.2 方法 兩組患者在術后14～21 d完善評估，排除禁忌證后行化療。于每次化療前以及化療后第1、3、7、14、21天復查血常規，監測整個化療周期。若患者化療期間出現胃腸道反應，及時給予護胃、止吐以及醋酸甲地孕酮分散片（規格：0.16 g/片，國藥準字：H20010074，青島國海生物制藥有限公司）改善食欲等對癥治療。

1.2.1 營養治療方式 （1）對照組采取常規營養治療：無干預的普通日常膳食，同時給予利可君片（規格：10 mg/片，國藥準字：H33022068，浙江瑞新藥業股份有限公司）20 mg/次、3次/d口服。（2）觀察組采取五階梯營養治療：按照PG-SGA評分標準明確營養診斷，計算患者實際能量攝入量，參照歐洲腸外腸內營養學會指南建議[6]，臥床患者所需的起始能量（非目標需要量）按20～25 kcal/（kg·d）計算，活動患者按25～30 kcal/（kg·d）計算，并結合年齡、營養不良程度、活動情況以及應激狀況等調整為個體化能量需求（即目標需要量），同時遵循五階梯營養治療原則依次選擇營養教育（根據患者實際攝入量制定營養食譜）、口服營養補充（oral nutritional supplements,ONS）、全腸內營養（total enteral nutrition,TEN）、部分腸外營養（partial parenteral nutrition,PPN）及全腸外營養（total parenteral nutrition,TPN）等治療模式。當目前治療階梯不能滿足60%目標需要量3～5 d時，應升階梯治療[7]。蛋白質目標需要量應保持在1.2～2.0 g/（kg·d），其中惡液質患者需達到1.8～2.0 g/（kg·d）[8]。同時給予利可君片20 mg/次、3次/d口服。

1.2.2 化療方案 兩組患者均給予CAPEOX方案，即奧沙利鉑注射液（規格：50 mg/瓶，國藥準字：H20000337，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司）130 mg/m2靜脈滴注，第1 天；卡培他濱（規格：0.5 g/片，國藥準字：H20073023，上海羅氏制藥有限公司）1 000 mg/m2口服，2次/d，第1～14天。該方案每3周1次，共8次。

1.3 觀察指標 （1）化療情況：8個周期化療完成率、完成的化療周期數。（2）營養指標：首次化療前及每個化療周期后PG-SGA評分、BMI以及血清總蛋白、白蛋白水平。（3）骨髓抑制：主要表現為血三系減少，包括白細胞抑制、粒細胞抑制、血小板抑制和血紅蛋白抑制等。按照WHO抗癌藥物常見毒副反應分級標準將骨髓抑制程度分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級，將同一患者各項指標骨髓抑制程度最嚴重的分級確定為該患者的骨髓抑制分級。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0統計軟件。計量資料呈正態分布用表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；呈偏態分布用 M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者化療情況比較 觀察組有3例（男2例，女1例）退出研究，對照組有4例（男、女各2例）退出研究。觀察組97例患者中，通過營養教育即可滿足目標需要量16例，采用營養教育聯合ONS 39例，采用TEN、PPN、TPN（治療過程中采取的最高營養治療模式，所有患者無跨階梯治療）分別為21、17、4例。觀察組8個周期化療完成率為81.4%，明顯高于對照組的66.7%，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組完成的化療周期數明顯多于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者化療情況比較

2.2 兩組患者營養指標比較 兩組患者化療前及第1、2、3個化療周期后PG-SGA評分、BMI以及血清總蛋白、白蛋白水平比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；第4個周期開始，觀察組PG-SGA評分均低于對照組，BMI及血清總蛋白、白蛋白水平均高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。對照組末次化療后與化療前營養指標比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；與觀察組末次化療后營養指標比較，差異亦均有統計學意義（均 P＜0.05），見表 3。

表3 兩組患者營養指標比較

2.3 兩組患者骨髓抑制發生率比較 兩組患者整個化療周期中出現的骨髓抑制以Ⅰ～Ⅱ級為主，觀察組白細胞抑制、粒細胞抑制總發生率均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；兩組患者血紅蛋白抑制、血小板抑制總發生率比較，差異均無統計學意義（均P ＞0.05），見表 4。

表4 兩組患者骨髓抑制發生率比較

3 討論

以奧沙利鉑為基礎的化療方案在結直腸癌的綜合治療中必不可少。然而，由于骨髓分化程度低，分裂相對旺盛，奧沙利鉑在抑制DNA合成[9]、產生細胞毒性反應及抗腫瘤活性的同時，也會損傷機體的骨髓造血系統及造血微環境，從而導致血細胞減少，并引起一系列并發癥[10]。據報道，接受奧沙利鉑治療的結直腸癌患者中有45%～77%會出現骨髓抑制。在結直腸癌多學科綜合治療中，腫瘤營養治療是重要組成部分之一[11]。約40%～65%的結直腸癌患者被診斷為營養不良[12]。美國腸外腸內營養學會和歐洲腸外腸內營養學會均指出，當消化道惡性腫瘤患者存在營養不良風險或發生營養不良時，在化療期間需給予營養治療[6，13]。多項研究表明，結直腸癌化療患者的營養狀況、免疫功能、體力狀況、生活質量、治療耐受性及依從性等經過營養治療后能得到有效改善[14-16]。但是，約71%營養不良的腫瘤患者未得到有效的營養治療[17]，近20%的腫瘤患者直接死于營養不良或相關并發癥[18]。因此，對結直腸癌術后輔助化療患者常規進行營養評估并給予及時的營養治療具有重要臨床意義。

本研究觀察組采用五階梯營養治療，根據患者性別、年齡、日常飲食、營養狀況、病情變化及不良反應等制定出科學、合理且均衡的個性化營養方案，從而保證機體對營養素的攝入需求，避免機體營養素自我消耗[19]，同時觀察了患者的化療情況、營養狀況及骨髓抑制情況。觀察組8個周期化療完成率明顯高于對照組（常規營養治療），提示五階梯營養治療有助于提高結直腸癌患者對化療的耐受性。在營養狀況方面，兩組患者化療第1、2、3個周期后營養指標比較，差異均無統計學意義；第4個周期開始，觀察組PG-SGA評分均低于對照組，BMI及血清總蛋白、白蛋白水平均高于對照組，差異均有統計學意義。筆者認為該現象可能與患者心理變化、對化療及不良反應的適應、臨床對癥預防處理等情況有關。此外，對照組患者末次化療后營養狀況較化療前有所下降，提示化療導致結直腸癌患者營養狀況進一步惡化，但第4個周期開始觀察組營養狀況明顯優于對照組，提示五階梯營養治療對結直腸癌患者的營養狀況具有一定的改善作用。在骨髓抑制方面，腫瘤營養治療能否起到改善作用，目前尚存爭議。Monika等[20]選取了117例結直腸癌術后輔助化療患者并隨機分為ONS組和對照組，連續監測12周發現兩組患者骨髓抑制發生率比較差異無統計學意義；筆者認為可能與觀察周期短、營養治療方式單一等有關。本研究在每次化療結束后定期復查血常規并評估骨髓抑制情況，連續觀察化療全周期的結果顯示五階梯營養治療能明顯改善患者白細胞抑制、粒細胞抑制，與武四美等[4]、李帆等[21]的研究結果一致；但對于血小板抑制、血紅蛋白抑制無明顯影響。可見，五階梯營養治療可緩解結直腸癌患者術后化療所致骨髓抑制（白細胞抑制、粒細胞抑制）。筆者分析原因，可能是由于白細胞及粒細胞半衰期短，而血小板半衰期較長，紅細胞系半衰期更長，因此白細胞及粒細胞下降是骨髓抑制的首發表現且紅細胞系的變化不易從外周循環池中反映出來。

綜上所述，五階梯營養治療有助于緩解結直腸癌患者術后輔助化療所致骨髓抑制（白細胞抑制、粒細胞抑制），提高化療周期完成率，改善患者營養狀況。