不同雄激素指標(biāo)在多囊卵巢綜合征高雄激素血癥診斷中的意義

吳靜 梁若笳 陳瑤

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome,PCOS）是女性常見的生殖內(nèi)分泌疾病，以月經(jīng)稀發(fā)、不孕、多毛、痤瘡、黑棘皮、肥胖等為主要臨床特征，臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性，發(fā)病率為6%～15%[1]。高雄激素血癥是PCOS重要的婦科內(nèi)分泌學(xué)特征，也是PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。對于PCOS患者高雄激素血癥的診斷，尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。目前臨床上多以性激素六項中總睪酮（total testosterone,TT）作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，但漏診率較高。因此，本研究探討TT、雄烯二酮（androstenedione,AND）、游離雄激素指數(shù)（free androgen index,FAI）等雄激素指標(biāo)在PCOS高雄激素血癥診斷中的意義，分析TT的最佳診斷界值，以供臨床參考，減少漏診。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2017年4月至2019年7月浙江省中醫(yī)院收治的PCOS患者291例，年齡19～40（25.40±5.33）歲。所有患者符合2003年鹿特丹會議制定的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)（符合以下任意 2 項）[2]：（1）月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)；（2）具有高雄激素血癥或雄激素水平升高的臨床表現(xiàn)，如痤瘡、脫發(fā)、多毛等；（3）超聲檢查發(fā)現(xiàn)＞12個直徑2～9 mm的卵泡或至少一側(cè)卵巢體積＞10 cm3，但排除庫欣綜合征、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、高催乳素血癥、甲狀腺疾病、可分泌雄激素的腫瘤等引起排卵障礙的內(nèi)分泌疾病。近3個月均未服用過任何激素類藥物和降糖藥物。

1.2 方法 所有患者月經(jīng)周期第3～5天清晨空腹抽取肘靜脈血，送檢驗(yàn)科測定性激素六項、雄激素三項。記錄TT、AND、性激素結(jié)合球蛋白（sex hormone binding globulin,SHBG）水平，計算 FAI。FAI=（TT×100）/SHBG。本研究以 TT＞2.6 nmol/L、AND＞3.0 μg/L[3]或 FAI＞5.0（符合以上任意1項）作為高雄激素血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料用率表示，多組間比較采用χ2檢驗(yàn)，兩兩比較采用McNemar's檢驗(yàn)，同時利用kappa值檢驗(yàn)任意兩個指標(biāo)診斷的一致性（kappa值＜0.4為一致性較差，0.4～0.7為一致性中等，＞0.7為一致性較好）。以陽性診斷率較高指標(biāo)擬作診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，繪制TT診斷PCOS患者高雄激素血癥的ROC曲線，計算最大約登指數(shù)、最佳截斷值、靈敏度和特異度。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 TT、AND、FAI診斷PCOS患者高雄激素血癥的陽性率比較 TT、AND、FAI診斷PCOS患者高雄激素血癥的陽性率分別為 15.8%（46/291）、74.6%（217/291）、66.7%（194/291），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。其中AND的陽性診斷率明顯高于TT（P＜0.01），kappa值為0.089，提示一致性較差；FAI的陽性診斷率也明顯高于TT（P＜0.01），kappa值為 0.109，提示一致性較差；AND與FAI比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但kappa值為0.201，提示一致性較差。

2.2 TT對PCOS患者高雄激素血癥的診斷效能分析 以AND擬作診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”時，TT診斷PCOS患者高雄激素血癥的最大約登指數(shù)為0.319，最佳截斷值為1.43 nmol/L，靈敏度為0.751，特異度為0.568，見圖1a；以FAI擬作診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”時，TT診斷PCOS患者高雄激素血癥的最大約登指數(shù)為0.380，最佳截斷值為1.54 nmol/L，靈敏度為0.731，特異度為0.649，見圖1b；以AND和FAI聯(lián)合診斷擬作診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”時，TT診斷PCOS患者高雄激素血癥的最大約登指數(shù)為0.447，最佳截斷值為1.43 nmol/L，靈敏度為0.725，特異度為0.722，見圖1c。由于以聯(lián)合診斷作為診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”時的靈敏度和特異度相對較高，故取TT的最佳診斷界值為1.43 nmol/L。

圖1 總睪酮（TT）診斷多囊卵巢綜合征（PCOS）患者高雄激素血癥的ROC曲線[a：以雄烯二酮（AND）擬作診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”；b：以游離雄激素指數(shù)（FAI）擬作診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”；c：以AND和FAI聯(lián)合診斷擬作診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”]

3 討論

PCOS病因復(fù)雜，目前認(rèn)為是遺傳與環(huán)境因素共同作用所致的一種生殖內(nèi)分泌疾病[4-5]。關(guān)于PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，國際上提出過3項共識，分別是1990年的美國國立衛(wèi)生研究院標(biāo)準(zhǔn)、2003年的鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)和2006年的美國雄激素協(xié)會標(biāo)準(zhǔn)。然而，不同的種族人群、地域環(huán)境及飲食習(xí)慣均可能導(dǎo)致疾病譜或代謝存在差異。2018年中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會內(nèi)分泌學(xué)組延續(xù)2011年我國衛(wèi)生部頒布的PCOS中國指南，結(jié)合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、我國人群特點(diǎn)及臨床診療經(jīng)驗(yàn)制定中國診療指南[6-9]，將存在高雄激素血癥的臨床表現(xiàn)（多毛、痤瘡、雄激素性脫發(fā)）或高雄激素血癥定為PCOS高雄激素血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。但不同種族人群的高雄激素血癥表型輕重不同，多毛的嚴(yán)重程度也不同，甚至在中國因南北地域、地方飲食、個人體質(zhì)等因素也會造成臨床表現(xiàn)的偏倚，多數(shù)情況仍需依靠實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行診斷。

目前臨床上用于高雄激素血癥診斷的實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)中，應(yīng)用最為廣泛的仍是性激素六項中的TT。血液中睪酮絕大部分與SHBG結(jié)合，少部分與白蛋白結(jié)合，只有不到1%處于游離狀態(tài)[10]，而循環(huán)中真正發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的就是游離睪酮（free testosterone,FT）。研究表明，PCOS患者存在SHBG合成障礙，所以單獨(dú)以TT作為高雄激素血癥的診斷指標(biāo)，可能導(dǎo)致較高的漏診率。而FT測定受限于目前的檢測條件[11]，臨床中較少使用。本研究檢測或計算了AND、FAI指標(biāo)，比較TT、AND、FAI的陽性診斷率發(fā)現(xiàn)，AND、FAI的陽性診斷率明顯高于TT，但一致性較差，為保證診斷的準(zhǔn)確性，建議兩者聯(lián)合診斷。然而，由于各醫(yī)療機(jī)構(gòu)資源及患者經(jīng)濟(jì)能力等存在差異，目前仍以性激素六項檢查應(yīng)用較為普遍。因此，本文以診斷效能較高的ADN、FAI及兩者聯(lián)合擬作高雄激素血癥診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，得出TT診斷PCOS患者高雄激素血癥的最佳截斷值，最后選出靈敏度和特異度相對較高的TT最佳截斷值1.43 nmol/L作為最佳診斷界值，即TT＞1.43 nmol/L時的陽性診斷率與準(zhǔn)確率較高，在一定程度上能減少漏診。同時建議TT＞1.43 nmol/L的患者應(yīng)進(jìn)一步行雄激素檢查。

綜上所述，AND、FAI診斷PCOS高雄激素血癥的陽性率較TT高。以AND和FAI聯(lián)合診斷擬作診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”時的TT最佳診斷界值為1.43 nmol/L。不同雄激素指標(biāo)的診斷效能優(yōu)劣各異，應(yīng)在現(xiàn)有的醫(yī)療條件及理論基礎(chǔ)上靈活運(yùn)用。