華法林相關的胎兒顱內出血1例

陳嫻 陳正 馬曉路

產前胎兒顱內出血的原因包括母體血液系統疾病（同族免疫性血小板減少癥、血管性血友病）、感染、癲癇、腹部創傷、妊娠期膽汁淤積、胎兒水腫、先天性血管畸形以及包括華法林在內的藥物濫用[1]。華法林相關的胎兒顱內出血是臨床上罕見的致胎兒死亡原因。浙江大學醫學院附屬兒童醫院收治了1例由于心臟機械瓣膜置換術后妊娠婦女口服華法林抗凝引起的胎兒顱內出血，現將診治經過報道如下，以期為臨床診治提供參考。患兒 女，7 d。2019年4月11日因“顱內出血”由外院轉至浙江大學醫學院附屬兒童醫院NICU。患兒系G2P1，孕30+3周。4月5日孕期（孕30+3周）在當地醫院行胎兒B超檢查示：胎兒左側顱內高回聲，范圍66 mm×28 mm，腦中線偏向右側，血腫可能。當地醫院給予剖宮產處理，新生兒出生體重 1 650 g，出生時 1、5、10 min的Apgar評分均為8分，出生后給予紅細胞、血漿、尼莫地平等輸注治療。4月6日（生后第2天）患兒頭顱CT檢查示：大腦彌漫性水腫，硬膜外血腫，廣泛蛛網膜下腔出血，見圖1。待病情穩定后，于出生第7天轉至本院作進一步治療。患兒母親6年前行心臟機械瓣膜置換術，術后長期口服華法林（規格：2.5 mg/片，批號：H37021314，齊魯制藥）7.5 mg/d，發現懷孕后改用依諾肝素（規格：0.4 ml∶40 mg，批號：H20150077，法國賽諾菲）40 mg/次，每 12 h皮下注射1次，孕28周開始改華法林7.5 mg/d口服。患兒母親孕期每周檢測國際標準化比值（INR），波動在 1.7～2.5，孕29周檢測INR為2.1；每周行胎兒B超檢查，至孕29周均未發現胎兒顱內出血。孕30周檢測INR為2.5，孕30+3周患兒B超檢查提示胎兒顱內出血，考慮存在胎兒急性顱內出血，立即予以剖宮產。孕期其他用藥僅口服復合維生素片。患兒母親2年前第1次懷孕，孕4～24周皮下注射依諾肝素40 mg/次、每12 h 1次，孕24～28周改口服華法林7.5mg/d，孕28周發現胎心停止，遂予引產，當時未對胎兒作進一步檢查。患兒入院查體：體溫37.5℃，脈搏140次/min，呼吸 52次 /min，血壓 61/41 mmHg，反應差；前囟3 cm×3 cm，囟門隆起，骨縫分離，頭圍28 cm；雙側瞳孔不等大，左側瞳孔直徑4.5 mm，對光反射消失，右側瞳孔直徑3.5 mm，對光反射遲鈍；呼吸不規則，雙肺呼吸音粗，未聞及啰音；心律齊，心音中，未聞及雜音；腹軟，肝脾未及腫大；四肢肌張力高，生理反射未引出。輔助檢查：4月27日患兒腦脊液培養陰性。考慮診斷為新生兒顱內出血。

圖1 4月6日患兒頭顱CT檢查所見

患兒入院后予以氣管插管下機械通氣，入院后第2天（生后第8天）行左頂枕硬膜下血腫清除術，術后予頭孢噻肟、甘露醇等藥物治療，患兒有所好轉。入院后第5天患兒雙側瞳孔對光反射恢復，第6天撤離呼吸機改鼻導管吸氧，糾正胎齡37周可經口喂養。每周監測患兒頭圍及體重，發育曲線見圖2。患兒糾正胎齡35周前體重增加良好，糾正胎齡35周時出現新生兒壞死性小腸結腸炎，行壞死腸管切除+小腸單管造瘺，術后近端小腸僅剩35 cm，故出現糾正胎齡35周后體重增加緩慢，術后一直給予靜脈營養支持，每日熱卡約120～130 kcal/kg，但患兒頭圍持續增長不良。患兒小頭畸形，見圖3。5月21日（糾正胎齡37周）復查頭顱MRI示：雙側大腦半球多囊性腦軟化，累及雙側基底核，見圖4。考慮患兒神經系統病變廣泛，預后差，家長放棄治療。

圖2 患兒頭圍及體重發育曲線

圖3 患兒小頭畸形

圖4 5月21日頭顱MRI檢查所見（T1、T2加權像）

討論 華法林是香豆素類抗凝藥，通過抑制維生素K依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅵ、Ⅸ、Ⅹ的合成，從而發揮抗凝作用。華法林可以通過胎盤，在懷孕期間暴露于華法林的胎兒患華法林綜合征或華法林胚胎病的風險明顯增加，最常見的畸形是鼻軟骨發育不全、脊椎骨和（或）骨骺的點狀突起[2]。本例為心臟機械瓣膜置換術后母親口服華法林2周行B超檢查提示胎兒顱內出血，口服劑量7.5 mg/d。Vitale等[3]研究表明，華法林劑量＞5 mg/d組的胎兒不良事件（包括自然流產、死胎、畸胎）發生率較≤5 mg/d組明顯升高。本例患兒母親孕期合并口服復合維生素片（含維生素A、維生素E、維生素B12），而華法林說明書上明確說明維生素A、維生素E有增加華法林抗凝的作用，且華法林禁止與維生素B12合用。本例患兒經過積極的治療，隨訪過程中仍發現其頭圍不增，糾正胎齡37周頭顱MRI檢查提示雙側大腦半球多囊性腦軟化，提示該患兒遠期神經系統預后不良。國外文獻報道華法林相關顱內出血的胎兒大部分引產或宮內死亡[4-6]，僅1例存活[7]。因此，如何預防胎兒顱內出血十分重要。

實際上，每一種妊娠期抗凝方案均有一定的風險。D'Souza等[8]觀察了2 099例妊娠期抗凝治療的孕婦結局，發現孕婦不良結局風險最低的是妊娠期間全程口服華法林，胎兒不良結局風險最低的是妊娠期全程皮下注射低分子肝素。Steinberg等[9]共納入800例孕婦，也得出類似結論；同時發現口服華法林劑量≤5 mg/d組與全程使用低分子肝素組胎兒不良結局的發生風險相近。歐洲心臟病學會妊娠與心臟疾病登記中心數據并未顯示低劑量華法林（≤5 mg/d）可以減少胎兒損失[10]。關于妊娠早期口服華法林劑量≤5 mg/d的安全性，有待更大樣本量的研究來證實。低分子肝素不易通過胎盤屏障，對胎兒無直接的致畸作用，是目前心臟機械瓣膜置換術后妊娠期替代華法林的首選藥物。另有國外專家提出，直接口服抗凝藥（DOACs）或許能作為低分子肝素相關的母體風險及華法林相關的胎兒風險之間的折中方案。DOACs可能較低分子肝素更有效預防血栓并發癥[11]。依據現有的胎兒暴露于DOACs的資料，DOACs可能不具有胚胎毒性[12]，但臨床上缺乏心臟機械瓣膜置換術后妊娠期婦女使用DOACs的大樣本臨床研究數據。根據現有數據，筆者認為妊娠期全程皮下注射低分子肝素是胎兒不良結局風險最低的方案。