白介素34在自身免疫性疾病中的研究進展①

程苕莼 李 民 李 晗 邵建國 卞兆連

（南通大學附屬南通第三醫院，南通 226001）

白細胞介素34（interleukin-34，IL-34）是白細胞介素家族的新成員，于2008 年被發現，作為集落刺激因子1 受體（colony stimulating factor 1 receptor，CSF1R）的第二個配體首次進入大眾視野［1］。結構研究顯示，IL-34是一種獨特的反平行四螺旋束細胞因子折疊物，由4條長螺旋（αA、αB、αC、αD）、4條短螺旋（α1、α2、α3、α4）及2 條β 鏈（β1、β2）組成［2］。作為一種新型細胞因子，IL-34 可與CSF-1R 特異性結合，促進細胞外信號調節激酶（extracellular-signalregulated kinase，ERK）磷酸化。另外，IL-34 在髓系細胞（單核細胞、巨噬細胞和破骨細胞）的存活、增殖和分化中也發揮關鍵調節作用［3-4］。

自身免疫性疾病是指機體對自身抗原的免疫耐受打破，而對正常組織發生異常免疫反應，最終導致自身抗體過度產生的一類慢性系統性疾病，按照免疫反應發生的部位可分為器官特異性自身免疫病和系統性自身免疫病兩大類［5］。器官特異性自身免疫病指組織器官的病理損傷和功能障礙僅限于抗體或致敏淋巴細胞所針對的某一特定器官。而系統性自身免疫病是由于抗原抗體復合物廣泛沉積于血管壁從而導致的全身多器官損害。研究證實IL-34 可促進多種促炎因子及趨化因子的分泌，如IL-6、IL-8、CCL20 等，從而引起一系列炎癥反應，提示IL-34 可能在某些炎癥性疾病中發揮重要作用［6-7］。而近年來的研究重點主要集中于IL-34 與自身免疫性疾病間的關系。多項研究表明IL-34 在炎癥性腸病、系統性紅斑狼瘡、原發性干燥綜合征等多種自身免疫性疾病中表達增多，且其增多與一些炎癥指標和疾病活動度有一定的相關性［8-9］。而在自身免疫性肝病中，IL-34則是作為一種肝損傷的保護因子存在，其在刀豆蛋白（concanavalin A，con A）誘導的肝炎中表達降低。不難發現IL-34 釋放的增加可以看作一種放大的炎癥反應或發揮保護作用的“警報信號”，其在疾病中究竟是作為損傷還是保護因子存在需要結合其具體作用機制分析。本綜述將對IL-34 在器官特異性自身免疫病和系統性自身免疫病中所扮演的角色進行討論，旨在為自身免疫性疾病的治療提供思路。

1 器官特異性自身免疫性疾病

1.1 炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）IBD 是一組慢性腸道炎癥性疾病，包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎兩類疾病。遺傳傾向、環境因素、免疫失調及腸上皮功能受損等均是導致IBD 發生發展的重要因素，但其具體發病機制尚不完全明確［10-12］。研究表明，IL-34在IBD患者中表達上調，并且與疾病嚴重程度呈正相關。盡管IL-34 在IBD 中表達升高的具體機制還不完全清楚，但已有研究發現TNF-α可通過核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路上調結腸上皮細胞IL-34 的表達；血清IL-34 水平可用于預測TNF-α 拮抗劑治療的反應［13-14］。研究發現IBD 患者腸道內IL-6 與IL-8 合成增多，而IL-34也可在肺成纖維細胞中通過誘導細胞下游的絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）通路、Janus 激酶（JAK）及NF-κB 信號通路磷酸化促進IL-6 與IL-8 表達［15-16］，提示IL-34可能通過上述信號通路上調腸道內IL-6/IL-8 的表達。IL-34 不僅可以誘導促炎細胞因子和趨化因子的產生，還可通過促進單核細胞和巨噬細胞的存活和分化從而參與炎癥反應［17-18］。趨化因子配體20（CC chemokine ligand 20，CCL20）由IBD 上皮細胞分泌，可促進循環免疫細胞向腸道的炎癥部位集中［19］。研究發現CCL20在IBD患者中的表達較健康者上調，阻斷IL-34 后，IBD 黏膜體外分泌CCL20 降低，表明IL-34 可能參與IBD 患者CCL20 的表達［20］。進一步的機制研究發現，IL-34 可能通過ERK1/2 途徑誘導結腸上皮細胞產生CCL20。近期有關IL-34 受體的研究表明，除了CSF-1R，IL-34 還可與蛋白酪氨酸磷酸酶-ζ（RPTP-ζ）和多配體蛋白聚糖-1（syndecan-1）這兩個相關受體結合。IL-34 與RPTP-ζ結合后可抑制膠質母細胞的增殖、克隆及轉移，而syndecan-1 則可促進IL-34 誘導M-CSFR 信號通路的激活。研究人員推測IBD炎癥反應的加重可能與相關受體不同的表達模式有關［21］。無論IL-34是以何種方式激活放大炎癥反應，其都在IBD 的發生發展中起重要作用，可作為炎癥性腸病的新型調節因子。

1.2 自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）AIH 是一種慢性炎癥性疾病，以免疫球蛋白升高、自身免疫性抗體陽性、肝組織學界面性炎癥為特點，機體的免疫耐受被打破是其主要發病機制。研究表明，在肝臟炎癥反應過程中，新招募的單核細胞源性巨噬細胞數量增加，并表現出表型和功能差異［22-23］。而IL-34 不僅可誘導CD4+外周血單核細胞增殖分化及骨髓巨噬細胞集落形成，還可促進巨噬細胞釋放促炎細胞因子，因此IL-34 可能參與AIH的發病過程［24］。有研究發現IL-34在con A所誘導的免疫性肝炎中起保護作用。研究發現IL-34敲除后小鼠的肝臟炎癥明顯加重，壞死范圍增大，更重要的是M2 型巨噬細胞標志物精氨酸酶-1（ARG-1）和甘露糖受體C 2 型（MRC-2）的表達明顯降低，提示IL-34 對AIH 的保護作用可能與M2 型巨噬細胞有關。劉曉禮等［25］研究發現，IL-34能夠誘導骨髓來源巨噬細胞向巨噬細胞分化，并促進M2 相關基因（MRC-2和ARG-1）表達增加，促進細胞向M2型分化。M2 型巨噬細胞不僅本身具有抗炎和免疫調節功能，還能夠以膜結合IL-1a依賴的方式將記憶性T 細胞轉化為Th17 從而抑制炎癥反應［26］。綜上，IL-34可能通過促進巨噬細胞向M2表型極化從而參與肝臟的炎癥反應過程。

2 全身性自身免疫性疾病

2.1 類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）RA是一種全身性自身免疫性疾病，其特征為慢性滑膜炎，累及多個關節，最終導致關節外病變［27］。RA 的確切病因和發病機制尚不明確，由于IL-34 在吞噬細胞的增殖和分化、破骨細胞的形成和炎癥中扮演重要角色，研究者推測IL-34 可能與RA 間存在一定的相關性［28］。RA 患者滑膜、滑液及血清中IL-34 表達均增加，且血清IL-34 水平與疾病活動指數、炎癥指標、自身抗體滴度及一些炎癥因子的表達水平（如IL-6、IL-17）呈正相關，而滑膜IL-34 的表達與RA 滑膜炎的病理損傷嚴重程度呈正相關［29-33］。對其機制的進一步研究發現，IL-34可誘導滑膜成纖維細胞中信號轉導與轉錄激活因子3（STAT3）的激活和miRNA21的表達增加，增強滑膜成纖維細胞對凋亡的抵抗力，同時促進IL-6 等促炎因子表達，加重炎癥反應過程中的關節破壞［34-35］。作為TNF-α 和IL-1β 的下游效應物，IL-34 可通過c-Jun 氨基末端激酶/NF-κB（c-Jun N-terminal kinase/NF-κB，JNK/NF-κB）及p44/42 絲裂原 活化蛋 白 激酶/NF-κB（p44/42 mitogen-activated protein kinases/NF-κB，p44/42 MAPK/NF-κB）通路被激活［33］。產生的IL-34促進滑膜組織中巨噬細胞的分化與增殖，通過特異性信號傳導刺激破骨細胞分化，加重組織炎癥和骨質破壞［33，36-37］。在動物實驗中，研究人員發現IL-34可協同NF-κB 活化因子配體（RANKL），促進脾臟外周血來源性單核細胞形成破骨細胞，增加小鼠骨膜下破骨細胞含量，而口服CSF-1R抑制劑對小鼠關節炎的骨破壞具有顯著保護作用，但尚不清楚這種保護作用是否與阻斷CSF-1R 后巨噬細胞出現耗竭相關［4，38-39］。對IL-34/CSF-1R 的靶向抑制將來可能成為炎癥性關節炎有效的治療方法。但目前關于IL-34 在RA 中所發揮作用的研究大多來自小鼠模型，今后的研究應更多地著眼于人類，從而更準確地了解IL-34在RA中的治療潛力。

2.2 系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）SLE 是一種異質性多系統自身免疫性疾病，其特征是T、B淋巴細胞的多克隆激活、自身抗體的產生和免疫復合物的形成，免疫復合物在組織中沉淀引起慢性全身性炎癥和器官損害［40-41］。SLE和RA 都是系統性自身免疫性疾病，二者有許多共同特點和臨床表現。實驗研究發現SLE 患者血清IL-34 水平明顯高于健康人群，且SLE 活動期患者IL-34 的血清濃度顯著高于非活動期患者［42］。IL-34的表達與IgG、抗dsDNA 抗體水平呈正相關，與C3、血紅蛋白和血小板水平呈負相關，與白細胞計數無關［33］。以上結果表明IL-34 的表達可能與SLE 的發病機制、活動性及臨床特征有關。IL-34也被發現是狼瘡性腎炎的獨立危險因素。在動物實驗中，隨著腎炎的進展，狼瘡小鼠體內IL-34表達增高，而IL-34敲除后，小鼠的腎臟炎癥反應明顯減輕［43］，這可能與IL-34 促進腎內巨噬細胞的活化有關，活化的巨噬細胞不僅在狼瘡性腎炎中直接發揮損害作用，促進腎小管上皮細胞凋亡，同時還誘導腎組織TGF-β的產生，促進成纖維細胞增生和腎上皮細胞死亡，進一步加重腎炎反應［42，44-45］。以上結果表明，阻斷IL-34 的表達可能對狼瘡腎炎的治療具有臨床應用價值［46］。目前IL-34與SLE在細胞水平、動物模型方面的研究還沒有全面開展，大眾對其的了解僅是冰山一角，仍需要不斷地深入研究［47］。

2.3 原發性干燥綜合征（primary Sj?gren's syndrome，PSS）PSS 是一種以口干和干眼癥為特征的系統性自身免疫性疾病，唾液腺和淚腺是其主要靶點［48-50］。近年來，一些研究發現了巨噬細胞參與PSS炎癥進程。IL-34 可通過巨噬細胞集落刺激因子受體（M-CSFR）誘導巨噬細胞向M2 表型極化［3，51］。因此IL-34 可能參與了PSS 的炎癥反應過程。有研究發現，PSS 患者唾液腺單核細胞和導管上皮細胞中IL-34的mRNA表達顯著上升，且與CD14brightCD16+單核細胞在唾液腺中的局部浸潤有關［48］。體外研究發現IL-34 可通過調控單核細胞的增殖分化從而參與唾液腺的炎癥反應過程。此外，血清IL-34 水平與血清中類風濕因子、免疫球蛋白G 和γ-球蛋白的水平相關，提示IL-34可能參與B細胞的活化和抗體的產生，提示IL-34在PSS患者血清抗體的產生中發揮重要作用。進一步研究發現PSS 患者體內IL-34的表達與一些促炎細胞因子（如TNF-α、IL-1β等）水平呈正相關，但并沒有發現C反應蛋白、紅細胞沉降率等炎癥標志物的升高與IL-34 的表達存在相關性［52］。直到目前IL-34 在PSS 發病過程中的具體作用機制仍未完全闡明，未來需要進一步研究，為PSS的治療提供準確的理論依據。

3 結語

本綜述主要從器官特異性及全身反應性兩大類分別探討IL-34 在這些疾病的發生發展過程中的作用及可能機制。目前關于IL-34 與自身免疫性疾病的關系已在動物實驗研究中獲得了一定進展，IL-34可能成為預測疾病活動性的潛在標志物，但其具體作用機制仍不完全明確，且這些作用是否會誘發新的并發癥還未可知。因此，未來還需要更加深入地研究IL-34 在自身免疫性疾病中的作用及機制，為自身免疫性疾病的治療提供可靠的理論依據。