骨性關節炎的國內外研究現狀及治療進展*

潘 炳，周穎芳△，方 芳，林芷君

(1.廣州醫科大學附屬第三醫院，廣州 510150； 2.廣州中醫藥大學針灸康復臨床學院，廣州 510405)

骨性關節炎(osteoarthritis, OA)是由于勞損、肥胖、創傷、過度運動、關節先天性異常、關節畸形、遺傳等多種因素引起的以關節軟骨退行性變為主，同時伴有軟骨下骨硬化增生的慢性骨關節病，主要臨床表現為緩慢進展的關節疼痛、腫脹、僵硬、活動受限以及關節畸形。流行病學調查研究發現，目前我國的OA總患病率約為15%，不同地區的患病率存在著明顯差異[1]。

1 西醫發病機制與治療

1.1 發病因素

OA是影響老年人生活質量的最常見的關節疾病之一，病因病機復雜多樣。研究發現，OA不但受年齡、性別、肥胖等個體因素影響，還與運動損傷、代謝、遺傳、免疫等因素密切相關。

1.1.1 個體因素

(1)年齡：OA是最常見的關節退行性病變，好發于老年人。隨著年齡的增長，關節軟骨老化，軟骨細胞外基質成分以及軟骨細胞信號傳導發生改變，導致軟骨基質發生水丟失，基質金屬蛋白酶(MMPs)產生增加，軟骨細胞出現不可逆性的損傷，骨量丟失以及骨強度減弱，從而導致OA的發病率不斷增加[2]。另外，伴隨著年齡增長而出現的韌帶松弛、肌肉無力萎縮和軀體感覺異常，導致關節不穩、軟骨受力不平衡，也是促進OA發生發展的重要原因[3]。

(2)性別：OA的發病還與性別有很大的關系。女性的患病率明顯高于男性，尤其在50歲以后[4]，雌激素是導致OA發病具有性別差異的主要原因。由于雌激素減少，絕經后婦女的關節軟骨分解明顯增加，提示雌激素對關節軟骨具有保護性作用。且大量數據也證實，外源性雌激素對軟骨和骨轉換具有保護作用[5]。另外，由于疼痛反應和疼痛行為不同，以及一般健康狀況的變化、肥胖、衰老、血管健康等因素的性別差異[6]，也使女性更容易罹患更嚴重的OA。

(3)肥胖：肥胖是公認的OA危險因素，不僅增加機體的機械負重，導致關節軟骨耗損的增加，還與代謝、炎癥、免疫等因素相關。脂肪組織分泌的脂肪因子，可以促進關節滑膜增生、巨噬細胞活化、軟骨分解代謝和髕下脂肪墊的纖維化，進而導致關節破壞的惡性循環[7]。在所有脂肪因子中，瘦素是目前研究最多也最為重要的因子之一。血清中瘦素水平與體質量指數呈明顯正相關，并在晚期OA患者關節軟骨與關節液中，瘦素的水平和活性明顯增高[8]。研究發現，瘦素在OA的發生發展中起著雙重作用，既能通過促進軟骨細胞產生IL-1β、MMP-9和MMP-13及OA的進展[9]，又能使軟骨細胞免受不良機械應力等有害刺激，延緩軟骨細胞退化，進而抑制軟骨細胞死亡[10]。

1.1.2 生物力學和運動損傷因素 運動損傷導致關節結構的異常，增加軟骨丟失風險，可以直接導致OA的發生[11]。曾經有過關節損傷的患者，在老年時罹患OA的風險是正常人的5倍[12]。局部負荷改變、關節力線異常以及生物力學的改變，是過度運動或者關節損傷引起OA發生發展的重要因素。一氧化氮(NO)可以誘導軟骨細胞表型改變、凋亡，促進MMPs的產生，而關節損傷導致機械應力的改變，則會增加IL-1、IL-6、TNF-α等促炎因子的表達，誘導NO分泌以及蛋白多糖在游離軟骨細胞的合成[13]，從而促進OA的發展。從生物力學的角度看，OA的發展可分為細胞外基質蛋白分解、軟骨表面的纖維化和侵蝕、滑膜炎癥形成三個階段[14]。軟骨基質主要由蛋白多糖和膠原組成，含水量大，能增加關節的荷載能力，關節軟骨則能分散關節表面的壓力。當OA形成時生物力學的改變，可以促進氧化應激反應，導致軟骨基質降解[15]，協同軟骨表面纖維化的形成，進一步加速關節軟骨的退變。

1.1.3 免疫因素 (1)固有免疫：越來越多證據表明，免疫因素參與OA的發生發展，其中固有免疫在疾病的進展過程中發揮著重要作用，軟骨細胞和滑膜細胞是參與固有免疫的主要成分[16]。在OA的發展過程中，關節軟骨老化、鋅轉運蛋白表達增加[17]，以及關節損傷等原因可以促使基質金屬蛋白酶分泌增加，從而導致軟骨基質的降解。而軟骨基質降解所產生的內源性分子則可以作為損傷相關分子模式(DAMPs)激活Toll樣受體(TLRs)，進而激活固有免疫系統[18]。關節滑膜組織中的巨噬細胞在正常情況下處于靜止狀態，但在OA形成后，DAMPs 可以直接激活巨噬細胞[19]，且巨噬細胞的活化程度與OA的進展狀態以及疼痛顯著相關，這提示巨噬細胞相關滑膜炎是OA結構損傷和進展的驅動因素[20]。

(2)適應性免疫 OA患者關節液中，除了有大量巨噬細胞被激活外，同時存在著大量浸潤的T細胞[21]。關節中Th1、Th17和Th22細胞之間比例的失衡，尤其是終末期OA，CD4+T細胞向活化的Th1細胞極化，誘導破骨細胞分化，從而促使軟骨下骨吸收增加[22-23]。與正常人比較，OA患者外周血中免疫細胞的組成也有明顯變化，CD4+T細胞和B細胞比率低于正常人，而CD8+T細胞則高于正常人[24]。由此可見，免疫功能紊亂與OA的發展關系密切，而且適應性免疫反應參與OA的病理過程，主要與軟骨膠原和軟骨蛋白多糖的免疫原性有關。研究發現，Ⅱ型和Ⅺ型膠原都有特定的抗原位點，關節軟骨耗損導致這些特定的抗原表位暴露，能誘導關節炎的發生[25]。另外，軟骨蛋白多糖的G1區也存在著特定的抗原表位，可以在OA患者中誘導特定的T細胞反應，促進軟骨降解[26]。

1.1.4 炎癥代謝因素 炎癥通過促進關節中的分解代謝反應，參與OA的病理過程，并通過敏化患者的痛覺、介導疼痛的發生[27]，在OA發病中發揮著核心作用。OA患者的關節組織、關節液和外周血中，IL-1β、IL-6、IL-8、IL-15、TNF-α等炎癥因子明顯增加[28]，其中部分炎癥因子是在關節組織損傷或軟骨分解時產生的，可以改變軟骨細胞的功能和分化。在這些典型的炎癥因子中，最重要的是能抑制軟骨基質基因表達，阻止軟骨基質合成的IL-1β，不僅可以抑制軟骨細胞中Ⅱ型膠原和蛋白多糖的產生，而且能增加多種炎癥介質如IL-6、IL-8的表達，促進軟骨細胞產生活性氧(ROS)以及多種基質金屬蛋白酶，從而導致軟骨基質的降解，并在OA的發展中起著重要作用[29]。此外，炎癥因子還可以刺激軟骨細胞產生ROS和NO，對軟骨細胞線粒體造成氧化損傷，進而通過線粒體依賴或內質網應激途徑誘導軟骨細胞凋亡。如IL-1β和TNF-α可以通過誘導線粒體DNA損傷，降低能量產生和線粒體轉錄，干擾軟骨細胞線粒體功能，從而誘導軟骨細胞凋亡[30]。

1.2 西醫治療

OA的西醫治療主要分為藥物治療和手術治療兩部分，藥物則主要分為緩解癥狀和改善病情兩大類。非甾體類抗炎藥(NSAIDs)是最常用的藥物，能減少炎癥因子產生，起到抗炎鎮痛作用。不過，NSAIDs存在胃腸道、神經系統、血液系統及過敏等方面的副作用，甚至可能加重關節損傷，而且這類藥物只起到對癥治療作用，并不能減緩病情進展。另一類具有明顯抗炎、消腫、止痛作用，可以顯著緩解OA臨床癥狀的藥物是激素。糖皮質激素具有強大的抗炎作用，能抑制異常組織增生，減少關節積液，從而達到很好的消腫止痛效果。然而，長期使用糖皮質激素會導致骨質流失，加速關節軟骨和軟骨下骨病變，致使其臨床應用受到限制，并不作為常規治療的選擇。在關節腔注射藥物中，透明質酸也很常用，能針對關節軟骨進行治療，減緩OA病情。透明質酸是關節液和軟骨基質的重要組成部分，可以恢復關節液的黏彈性，增強其潤滑和減震緩沖作用，減輕關節摩擦，緩解疼痛，還可以預防軟骨降解，降低炎癥介質和MMPs的作用，在臨床上有顯著療效。不過，關節腔注射透明質酸可能引起關節水腫、感染等短期或長期并發癥，目前關于透明質酸的使用，仍存在很多疑問和爭議[31]。氨基葡萄糖、硫酸軟骨素可以抑制蛋白酶以及降解酶的活性，同樣能針對關節軟骨進行治療，也是常見的改善OA病情的藥物。

晚期OA會出現嚴重的關節畸形，藥物治療已沒有太大作用，只能選擇手術治療，最為常見的是關節鏡下關節清理術和關節置換術。關節鏡下關節清理術適用于輕中度OA，往往能取得比較滿意的療效。而關節置換術則適用于重度OA患者，不僅可以顯著減輕患者的痛苦，還能校正關節畸形，恢復關節功能，是所有OA患者的最后選擇。手術治療雖然可以達到很好的治療效果，但醫療費用高昂，且術后可能帶來嚴重并發癥，存在一定的醫療風險。

2 中醫病因病機與治療

根據OA的主要臨床表現，OA屬于中醫學“痹證”范疇。中醫關于OA的記載，首見于《黃帝內經》。如《素問·痹證篇》中記載：“風、寒、濕三氣雜至，合而為痹也。”中醫古籍中沒有骨性關節炎的病名，OA與中醫古籍中所記載的膝痹、鶴膝風、老寒腿、白虎風、歷節風、骨癆、緩疽等病證類似。

2.1 病因病機

中醫認為OA的發生發展是內外因相互作用的結果，其中內指正虛，外指邪實，正虛是導致OA發生的根本，邪實是促使OA發生發展的關鍵。《素問·逆調論篇》云：“是人者，素腎氣勝，以水為事……生于骨，腎不生則髓不能滿，故寒甚至骨也……病名曰骨痹，是人當攣節也。”《張氏醫通》[32]中亦云：“膝者筋之府，屈伸不能，行則僂俯，筋將憊矣。故膝痛無有不因肝腎虛者，虛則風寒濕氣襲之。”可見，肝腎虧虛在OA發病過程中起到了重要作用。腎為先天之本主骨生髓，肝為罷極之本在體合筋，腎藏精肝藏血，精血充足筋骨得養則關節運動靈活有力。反之，如果肝腎虧虛、精血不充則會導致筋膜失養而出現關節屈伸不能、肢體運動不便的表現。《靈樞·本臟》云：“經脈者，所以行血氣而營陰陽，濡筋骨，利關節者也……血和則經脈流行，營復陰陽，筋骨勁強，關節清利矣。”素體氣血虧虛，營衛不和，導致機體腠理不固，風寒濕乘虛而入，痹阻筋脈關節而發為痹證，是OA的另一個重要病機。如《景岳全書》中記載：“風痹之證，大抵因虛者多，因寒者多。惟氣血不充，故風寒得以入之，惟陰邪留滯，故經脈為之不利。[33]”《太平圣惠方》中亦有記載：“夫勞倦之人，表里多虛，血氣虛衰，腠理疏泄，風邪易襲，隨其所感，而眾痹生焉。[34]”因此，肝腎虧虛和氣血不足是正虛導致OA的關鍵病機。

正虛為本，邪實為標，正虛和邪實相互作用共同導致痹證的發生。外邪主要為風、寒、濕三氣，此三氣乘虛侵襲機體后留于肢節、肌肉和經絡之間，以致氣血運行失暢、筋脈不得濡養、關節失利而發為痹證。風、寒、濕三氣之間的偏勝也導致痹證的不同臨床分型。病久不愈導致久病入絡，也可以誘發內邪的產生，進一步加劇病情的進展，其中2個最重要的內邪是痰濁和血瘀。久病必瘀，痹證日久則內生瘀血，如《臨證指南醫案·痹》[35]中云：“風寒濕三氣合而為痹，經年累月，外邪留著，氣血皆傷，其化為敗瘀凝痰，混處經絡，蓋有諸矣。”風寒濕三氣痹阻筋脈肢節，致使氣血瘀滯、水氣停滯而成瘀血痰濁。瘀血、痰濁的形成，又會進一步阻滯氣血運行和津液代謝，致使關節失卻滋養濡潤，加重病情惡化。

2.2 中醫藥治療

2.2.1 中醫內治法 中醫治病強調整體觀念，在關注局部病變時更注重整體的辨證施治。OA的辨證分型主要有寒濕痹阻證、氣滯血瘀證、氣血虛弱證以及肝腎虧虛證。本虛標實是根本病機，肝腎虧虛是發病的關鍵，所以中藥內治法治療OA當從補益肝腎入手，同時兼顧祛風除濕、活血化瘀，根據具體的證候分型進行精確的遣方用藥，往往能取得顯著臨床療效且沒有明顯副作用，相對于西藥治療具有獨特優勢。

2.2.2 中醫外治法 針灸和小針刀是目前中醫治療OA最重要的2種外治法。針灸具有疏通經絡、祛風散寒、活血化瘀的作用，能有效緩解關節疼痛，改善關節功能。針刺引起內源性阿片類物質釋放，從而達到鎮痛作用的機制已經被很好的證實。研究發現，針刺所起到的抗炎作用在針刺鎮痛中同樣占據重要地位。針刺通過刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸和自主神經系統來激活機體的自限性炎癥反應，從而達到抗炎鎮痛作用，尤其是在炎癥導致的慢性疼痛中作用顯著[36]。小針刀治療主要通過特殊設計的針刀松解關節周圍組織黏連，緩解肌肉痙攣，降低周圍組織壓力，從而恢復局部正常的生理結構和血流供應，達到緩解疼痛、恢復關節功能的目的，具有操作簡便、創傷性小、療效顯著的等特點。

其他中醫外治法還有推拿、理療、中藥貼敷、中藥熏洗、中藥涂抹、中藥熨燙、中藥定向透藥等，這些各具特色的中醫外治法具有各自的優勢和適應癥，結合具體臨床癥狀可以靈活配合使用。

2.2.3 蜂針療法 蜂針療法是一種歷史悠久的中醫特色療法，主要通過活蜂蟄刺特定穴位來達到治療目的，由于其具有簡便、低廉、療效顯著等優點，正逐漸成為新的研究熱點。

蜂針蟄刺人體后，可使蟄刺部位的膚溫短暫升高1～3 ℃，相當于結合針、藥、灸3種治療方法的作用。研究發現，蜂毒能顯著抑制NO、NO合酶、環氧合酶、NF-κB(核轉錄因子)和TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子的產生，上調抗凋亡蛋白Bcl-2表達的同時，抑制促凋亡蛋白Bax合成，具有顯著的抗炎抗凋亡和抗關節硬化作用[37]。NF-κB可以被TNF-α、IL-1等多種炎癥因子激活，而活化后的NF-κB信號通路又可以反過來抑制炎癥反應。活化的NF-κB主要與TNF-α相互作用，調節促凋亡蛋白和抗凋亡基因的表達，從而調節細胞凋亡。進一步研究發現，蜂毒調節軟骨細胞凋亡，可能與MAPK、NF-κB等信號通路的活化密切相關；蜂毒肽通過阻斷NF-κB信號通路的活化，抑制炎癥因子產生以及軟骨細胞凋亡，對關節軟骨起到保護作用。在OA的發生發展中，軟骨細胞自噬水平的降低同樣起著非常重要的作用。正常情況下，細胞自噬和關節炎癥之間存在相互抑制的作用。在OA的早期，軟骨細胞自噬可以抑制炎癥的激活，減緩OA的發展；而到OA晚期，關節炎癥則會反過來抑制軟骨細胞自噬，降低軟骨細胞自噬水平，增加凋亡并加速病情的進展。體外研究發現，蜂毒可以誘導細胞自噬，減輕細胞凋亡所帶來的損傷[38]。因此，蜂毒治療OA可能與提高OA軟骨細胞自噬水平有關。另外，蜂毒可以抑制MMP-2、MMP-9的表達，減少軟骨基質降解[39]，可以刺激機體釋放腎上腺皮質激素，上調Treg細胞活性，抑制Th17、Th1細胞的反應，具有顯著的免疫調節作用[40]，被廣泛應用于治療各種自身免疫性疾病。除此之外，蜂毒還具有顯著的抗纖維化、抗菌、抗病毒、鎮痛等作用。

3 結語

OA病因眾多，發病機制復雜，涉及到多條信號通路，目前尚未徹底闡明其具體的發病機制，仍有待進一步研究。目前OA的治療方法繁多，但多以對癥治療為主，缺乏可以確切阻礙病情進展、徹底治愈OA的手段。在眾多的治療手段中，蜂針療法因具有顯著的抗炎鎮痛、調節免疫、保護軟骨基質、調節軟骨細胞凋亡的獨特優勢，越來越受到廣大醫務工作者和廣大科研人員的重視，有望為OA治療做出突出貢獻。因此，對于蜂毒治療OA機制的闡釋，將成為未來的研究熱點之一。