免疫性疾病繼發性ITP臨床特點及治療研究進展①

楊慕然 周澤平

(昆明醫科大學第二附屬醫院,昆明 650101)

2009年，國際專家工作小組定義了成人和兒童免疫性血小板減少性紫癜的專業術語及療效標準，并定義了繼發性免疫性血小板減少(secondary immune thrombocytopenia,sITP)的概念[1]。原發性ITP(primary immune thrombocytopenia，pITP)是一種由自身免疫機制介導的出血性疾病，以血小板生成減少和破壞過多(血小板計數<100×109L-1)為主要特征。pITP目前仍是一種排除性診斷，單純依靠骨髓細胞學和實驗室檢測并不能作為診斷pITP的金標準，需要謹慎排除其他可能的sITP。sITP由多種復雜因素或疾病共同作用所致，包括藥物誘導，如肝素誘導的血小板減少癥或其他疾病，如自身免疫性疾病[(系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythem-atosus，SLE)、抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)、免疫甲狀腺疾病(autoimmune thyroid diseases,AITD)或Evans綜合征(evans syndrome,ES)]，淋巴細胞增生性疾病(慢性淋巴細胞白血病或非霍奇金淋巴瘤)或慢性感染(伴有幽門螺桿菌、人類免疫缺陷病毒或丙型肝炎病毒等慢性感染)。另外，兒童在接種麻疹-腮腺炎-風疹等疫苗后，也可導致sITP[1]。在sITP的誘因中，免疫相關疾病因其發病機制、臨床表現、實驗室檢查等和pITP有較多的相似之處，所以免疫性疾病sITP和pITP在臨床鑒別診斷中相對困難。最近由美國血液學協會發布的ITP的診斷和治療指南中也提及需鑒別sITP與pITP,且針對pITP的治療建議與sITP的實際治療策略也有重合之處[2]。因此本文將對免疫性疾病sITP的臨床特點及治療進展進行綜述，以加深對sITP的認識。

1 免疫性疾病sITP臨床特點

1.1SLE SLE是一種好發于青年女性，并伴有多系統損害的慢性自身免疫性疾病。據美國風濕病學會的分類標準，血小板減少是SLE血液學診斷標準之一[3]。約10%～40%的SLE患者伴有血小板減少，但嚴重的血小板減少(血小板計數<10×109L-1)僅占5%[4]。研究表明B細胞過度激活及抗血小板抗體、抗磷脂抗體(antiphospholipid antibodies,APL)生成是SLE sITP的主要機制[5]。最近一項關于SLE患者血小板減少的發生與抗磷脂抗體譜關系的meta分析中發現，納入研究的9 019例SLE患者中，APL陽性的SLE患者中有29%伴有血小板減少，血小板減少與APL亞型中的狼瘡抗凝物(LA)和抗心磷脂抗體IgG有關[6]。

SLE sITP與pITP在臨床表現上有多個相似之處，輕、中度血小板減少的SLE患者或pITP患者出現皮膚點狀出血、紫癜和瘀斑等；嚴重和/或難治性患者出現明顯皮膚、黏膜、胃腸道、泌尿系統和陰道出血現象，甚至出現顱內出血?；顒悠赟LE患者，血小板減少更為明顯，且部分患者可出現溶血性貧血、神經精神疾病和腎臟疾病，這需要和微血管病性溶血性貧血相區別[4]。兒童期系統性紅斑狼瘡(CSLE)sITP的發生率高于成人系統性紅斑狼瘡(ASLE)，且CSLE伴有較多的中樞神經系統受累和出血性表現[5]。血小板減少程度與SLE疾病的嚴重程度有關，也與其預后相關，恢復血小板水平可改善SLE sITP患者生存情況[7-8]。最近中國SLE治療與研究小組報道了關于中國SLE相關血小板減少患者的流行病學和臨床調查，發現2 104例SLE患者有342例(16.3%)發生血小板減少，血小板減少的SLE患者長期生存率下降[9]。

SLE患者在實驗室檢查方面有抗核抗體、抗dsDNA等自身抗體陽性、C3、C4補體低下、各類炎癥指標升高(如紅細胞沉降速度、血清C反應蛋白、類風濕因子)等結果，這可作為SLE sITP與pITP的鑒別要點。目前已有研究評估了ITP患者的抗核抗體(ANA)與SLE的關系，但結果尚無定論。研究認為血小板減少患者中可發現ANA抗體和抗SSA抗體，但并不足以確定血小板減少患者有發展為SLE的風險[10-11]。但也有報道認為高滴度ANA抗體是血小板減少患者發展成SLE的敏感指標[12]。因此，對血小板減少患者進行ANA滴度檢查，完善SLE相關的其他實驗室檢查，并仔細檢查患者的皮膚、關節、腎臟，有助于pITP與SLE sITP的鑒別[13]。

1.2APS APS是一種全身性自身免疫性疾病，其特點是APL抗體水平持續升高，出現血液系統(血小板減少癥、靜脈血栓形成)、產科(習慣性流產)、神經系統(中風、短暫性缺血發作、偏頭痛、癲癇、認知功能障礙、多發性硬化癥)、心血管(心臟瓣膜病)、皮膚(皮膚潰瘍和壞死)、腎(腎小球腎血栓形成微血管病)和骨(骨缺血性壞死、非創傷性骨折)等受累表現[14-15]。

血小板減少是APS的非標準表現之一，其發病機制尚不清楚，可能包括抗血小板糖蛋白抗體誘導血小板破壞、APL抗體介導血小板活化和消耗[15-17]。APS sITP的患病率約在20%～53%，在APS和繼發性APS患者中有不同的發病率[18]。雖然APS可伴有血小板減少，但一般是中度減少，臨床表現不明顯，還有血栓形成的特點。因此根據APS引起的多系統受累表現及血栓形成可與pITP進行鑒別。部分APS患者(<1%)會出現威脅生命的情況，稱為災難性抗磷脂綜合征(CAPS)，是一種血栓性微血管病，其特點是在短時間內形成多個器官血栓[19]。而在高危APS患者中血小板計數下降可被認為是疾病進展到CAPS的危險信號[20]。自身免疫性疾病患者中血小板計數低是APL攜帶者血栓形成的危險因素[21]。另外一項前瞻性研究發現APS抗體陽性增加了血栓事件發生風險，5年無血栓生存率僅為39%，明顯低于APS抗體陰性患者。因此對血小板減少的初診患者進行APL抗體檢查，并結合臨床表現及骨髓穿刺等實驗室檢查結果，不僅有助于APS sITP與pITP的鑒別，也可鑒別出pITP中具有APS特征(即血栓形成或流產)的高風險組[22]。

1.3自身免疫甲狀腺疾病 AITD是T細胞介導的器官特異性自身免疫疾病，包括Graves病和橋本甲狀腺炎，兩者均以產生甲狀腺自身抗體的和甲狀腺淋巴細胞浸潤為特征。Graves病和橋本甲狀腺炎是機體因感染和其他自身免疫作用產生抗甲狀腺自身抗體，可分別出現甲狀腺功能亢進和減退的臨床表現。Graves病常表現為心悸、乏力、怕熱、多汗、食欲亢進等癥狀。橋本甲狀腺炎可出現便秘、皮膚干燥、體重增加、不耐寒和疲勞等癥狀。

目前文獻報道血小板相關IgG和/或特異性抗血小板自身抗體在血小板減少的AITD患者中陽性率為83%，89%血小板減少的TAD患者和18%的pITP患者均可檢測到甲狀腺自身抗體[23]。盡管在兒童慢性ITP患者中抗甲狀腺抗體(包括抗甲狀腺過氧化物酶、抗甲狀腺球蛋白)的陽性率為18%～36%[24-25]。但有研究認為自身免疫性甲狀腺炎在兒童ITP患者中并不能作為慢性ITP的預后指標[26-27]。Graves病血小板減少多呈輕度或中度，其血小板數量減少的機制主要是甲狀腺激素水平升高導致血小板破壞增加及網狀內皮系統激活。而有關橋本氏甲狀腺炎血小板減少的文獻較少。最近一項病例報告是關于1例患者出現嚴重ITP出血表現，在排除病毒感染及藥物誘導、抗核抗體和抗dsDNA等自身免疫性疾病后，因甲狀腺抗體篩查顯示抗甲狀腺素過氧化物酶抗體陽性、甲狀腺刺激素水平較高、游離T4和T3水平正常診斷為橋本甲狀腺炎[28]。

有關于甲狀腺疾病和ITP的文獻主要由病例報告和小型回顧性研究組成，因此還需更多基礎和臨床研究證實甲狀腺疾病引起血小板減少的發病機制。在臨床診療中，當ITP患者出現甲亢或甲減的臨床表現時，可進行甲狀腺功能及甲狀腺抗體檢查，以尋找患者的原發疾病，有針對性地進行治療。

1.4ES ES是以自身免疫性溶血性貧血(autoim-mune hemolytic anemia,AIHA)、ITP和/或免疫性中性粒細胞減少為特征的一種自身免疫性疾病[29]。臨床表現以貧血(蒼白、無力、疲勞、黃疸)和血小板減少(瘀斑、牙齦腫大和鼻出血)為主。ES與免疫調節紊亂有關，其發病機制主要包括機體產生針對紅細胞、血小板的特異性自身抗體、CD4/CD8比值降低、Th1/Th2比值異常等[30]。

ES可分為原發性和繼發性，伴有血液系統惡性腫瘤、風濕性疾病或其他特殊疾病時定義為繼發性ES。原發性ES是一種排除性診斷，必須排除繼發性病因才能診斷。在一項關于ES發病率的前瞻性研究中發現，ES的發病率隨時間的遷移而提高。ES死亡率在診斷后第1年較高，這一發現適用于原發ES和繼發ES鑒別。繼發于感染和血液惡性腫瘤的ES患者死亡風險較高。原發ES患者總體預后與單純AIHA患者相似，但較ITP患者總體預后較差[31]。

ES患者除有血小板減少外，還可有網織紅細胞增多、球形紅細胞增多、間接膽紅素升高、乳酸脫氫酶升高和直接抗人球蛋白實驗陽性等溶血性貧血癥狀。當血小板減少患者出現免疫性溶血的表現及實驗室檢查結果時，應多考慮ES的診斷，有助于pITP鑒別[30]。

1.5其他 其他免疫性疾病多出現血小板減少，如常見變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency,CVID)，也稱遲發性低丙種球蛋白血癥，其特點是低免疫球蛋白和抗體缺失，但CVID相關性ITP的發病機制尚未待確定[32]。因此在pITP的診斷中，應考慮此類疾病。

2 免疫性疾病sITP治療進展

pITP經典的一線治療方法以口服糖皮質激素和靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)為主，其主要機制是抑制抗體介導的血小板破壞。另外對激素治療無效的pITP患者可采取TPO或TPO受體激動劑、利妥昔單抗、脾切除等作為二線治療。硫唑嘌呤、環孢素A、達那唑、長春堿類等免疫抑制劑也可用作個體化的二線治療。近年來，針對血小板生成減少及B細胞引起血小板破壞的機制，促血小板生成藥物如重組人血小板生成素、艾曲波帕和羅米司亭，以及抗CD20單克隆抗體(利妥昔單抗)等藥物越來越多地用于pITP治療[2]。sITP患者的治療主要是針對原發病的治療，與pITP本身的治療存在重疊。以下將對目前用于sITP的治療方案進行綜述。

2.1SLE 輕度血小板減少或無癥狀的SLE sITP患者僅需針對原發病治療，無須針對血小板減少進行特殊治療。只有當嚴重出血危及生命時，需要積極的免疫治療和/或外科治療，以減緩病程發展，改善預后。其免疫治療包括糖皮質激素的經典一線治療，另外激素治療無效的患者或需要持續中等劑量激素治療的患者，可選用硫唑嘌呤、環磷酰胺、達那唑和靜脈免疫球蛋白等二線治療。其中脾切除術用于治療SLE sITP仍存在爭議，一些研究認為脾切除是治療SLE sITP是安全有效的，且腹腔鏡脾切除術優于開腹手術[33-34]。然而，這些研究樣本量較少，需要進一步研究闡明開腹脾切除術或腹腔鏡脾切除術的治療效果和安全性。

在PITP中，血小板生成素受體激動劑(TPO-RAs)、抗CD20單克隆抗體(如利妥昔單抗)已作為二線治療藥物被廣泛應用。但目前利妥昔單抗和TPO-RAs用于治療SLE或APS sITP的安全性和有效性的文獻大多是回顧性研究[35-37]。另外考慮到SLE患者中可檢測到APL抗體，有研究分析了TPO-RAs治療SLE并發血栓的風險，建議當SLE血小板減少患者在選用TPO-RA治療前，應進行APL抗體篩查，以防止血栓事件的發生[38]。且目前利妥昔單抗并未獲得用于SLE治療的批準，因此設計證實利妥昔單抗治療可行性和有效性的前瞻性、隨機對照臨床試驗是必要的。

2.2APS 當APS為原發疾病時，其治療是以抗凝為主，以預防惡性血栓事件的發生[39]。由于缺乏關于APS繼發ITP治療的專門文獻，APS發生嚴重血小板減少的治療通常是根據pITP指南改編的。然而IVIg的潛在副作用是血栓形成，也很少有專門關于IVIg在APS中的安全性研究。并且，最近的1例病例系列報告描述了9例自身免疫性疾病患者接受IVIg治療并發展為血栓栓塞性疾病的情況(其中包括2例sAPS患者)[40]。所以目前IVIg是否可用于APS ITP治療仍有爭議。

多數抗凝藥物的對照研究是排除血小板計數低于50×109L-1的患者，幾乎沒有前瞻性研究證據可為APS sITP提供明確的抗凝治療方案。一個相對合理的方法是從癌癥患者出現血小板減少且有深靜脈血栓病史的抗凝治療方案中推斷出來，根據該方案，血小板計數>50 ×109L-1者給予全劑量依諾肝素，血小板計數在(25～50)×109L-1給予半劑量依諾肝素，血小板計數<25 ×109L-1評估利弊后權衡使用[16,41]。所以APS sITP進行抗凝治療前，應評估出血和血栓形成風險，治療必須個體化。

3 AITD

與其他sITP一樣，控制相關原發病有助于控制血小板減少進程，改善總體療效。文獻報道，當血小板減少及甲狀腺功能檢查結果異常同時存在時，甲狀腺疾病的診斷極易被忽視。盡管免疫抑制治療血小板減少會出現短暫的甲狀腺功能恢復，但掩蓋了Graves病本身癥狀，且血小板減少也會反復發作。采用甲基咪唑進行抗甲狀腺治療后可使血小板增加，并達到相對安全的計數水平[42]。此外，也有文獻報道采用左旋甲狀腺素治療甲狀腺功能減退，部分難治性血小板減少癥狀消退或改善，血小板計數也逐漸恢復正常[28]。因此對合并血小板減少的免疫性甲狀腺疾病患者進行甲狀腺治療可緩解血小板減少。

4 ES

原發性和繼發性ES的治療方案和治療反應均有不同，繼發性ES主要針對感染、腫瘤等原發病治療。原發性ES主要是針對血小板和血紅蛋白水平明顯降低進行對癥治療，其中糖皮質激素、IVIg被推薦為一線治療藥物，在治療過程中當出現嚴重的出血癥狀時，可臨時給予紅細胞/血小板輸注。利妥昔單抗、霉酚酸酯、環孢素、脾切除術等也可用作二線治療方式。多數原發性ES患者對一線或二線治療方式敏感，效果可能會持續幾年。然而，對于嚴重和/或復發的患者，也可采取三線治療，主要方式包括環磷酰胺、阿侖單抗、血小板生成素受體激動劑或干細胞移植[29-30,43-45]。

最近一項研究比較了ES和ITP患者接受脾切除術后的復發率，結果顯示在ES研究組中，脾切除的初始有效率為85.7%，1年內復發率為42.8%，長期(1年)有效率為42.8%；ITP組初始有效率為90.9%，長期有效率為70.1%[46]。因此進一步研究和開發針對ES的其他有效治療方式是必要的。霉酚酸酯(MMF)是一種新型免疫抑制劑，在體內代謝成有活性的霉酚酸，通過非競爭性抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶，選擇性抑制淋巴細胞增殖和抗體生成，已被證實對ITP患者有效[43]。最近一項多中心回顧性研究中評價了MMF在40例ITP患兒和16例ES患兒中的使用情況，發現ITP組和ES組有效率分別為58%和81%，完全緩解率分別為32%和81%[47]。表明MMF用于治療原發ES是安全有效的，治療反應快速，可替代其他昂貴的二線治療藥物。原發性ES是一種較少見的疾病，血小板減少的病程長短不一，且可反復發作，治療方案也較多。因此針對血小板減少的患者應選用合適的治療方案，使患者得到有效緩解，并減少疾病復發，增加治愈機會。

目前ASH發布的ITP國際指南中并不建議對APL、抗核抗體、抗甲狀腺抗體與甲狀腺功能進行常規檢測，但當血小板減少是由其他自身免疫性疾病引起時，應進行相關免疫分子檢測。診斷pITP前，排除各類繼發ITP病因是必要的，因為針對不同病因引起的血小板減少治療策略各有不同。pITP的治療目標不是使血小板計數恢復正常，而是將血小板計數維持在一個成功防止自發性出血的安全水平，提高ITP患者生活質量。而自身免疫性疾病的sITP，由于血小板減少與疾病發展及預后相關，且部分sITP的診斷及治療較為復雜，其治療原則有時不同于pITP的標準治療。因此當sITP診斷明確時，有效地治療特定的自身免疫性疾病，配合針對血小板減少的對癥治療，可明顯改善疾病預后，提高患者生活質量。