TIPE蛋白家族參與腫瘤惡性生物學行為研究進展①

楊秀珍 綜述 趙培慶 審閱 （淄博市中心醫院檢驗科，淄博255036）

腫瘤壞死因子α 誘導蛋白8 樣蛋白（tumor ne?crosis factor-α-induced protein 8-like，TIPE）家族是新近發現的與免疫調節和腫瘤發生密切相關的蛋白家族。該家族由4 個成員組成，即TIPE（tumor ne?crosis factor-α-induced protein 8，TNFAIP8）、TIPE1（TNFAIP8-like 1，TNFAIP8L1）、TIPE2（TNFAIP8-like 2，TNFAIP8L2）和 TIPE3（TNFAIP8-like 3，TN?FAIP8L3）［1］。盡管該家族的 4 個成員具有顯著的序列同源性（約54%），但它們參與了不同的細胞生物學活動調節過程［2］。本綜述旨在重點探討TIPE 蛋白家族在腫瘤惡性生物學行為中的生物學功能，為后續深入闡明該家族成員在腫瘤中的作用起到一定的指導作用。

1 TIPE（TNFAIP8）

TIPE（TNFAIP8）是一種 21 kD 大小的細胞質蛋白，最初在人頭頸部鱗狀細胞癌中被鑒定發現，TIPE在大多數人類細胞和組織中都有表達，包括骨髓、免疫細胞、脂肪組織、胃腸道、肺、胰腺等組織［3-4］。該基因的調控除受TNF-α 誘導表達之外，還受其他幾種轉錄因子的調控，如NF-κB、雄激素受體（andro?gen receptor，AR）、p53 和孤兒核受體雞卵蛋白上游啟動子轉錄因子Ⅰ（COUP-TFⅠ）［5-7］。該蛋白的開放讀碼框架氨基末端有一個序列，與細胞死亡調節蛋白的死亡效應結構域Ⅱ，即Fas 相關死亡結構域樣IL-1β 轉換酶抑制蛋白有顯著的同源性，表明該蛋白功能可能與凋亡和腫瘤生物學功能密切相關［2］。

TIPE 在人類各種癌細胞系中皆有表達，其中K562（慢性粒細胞白血病細胞）、MOLT-4（淋巴細胞白血病細胞）和A549（肺癌細胞）的表達水平相對較高［8］。進一步研究發現，人乳腺癌及腎癌組織中TIPE 的表達水平與癌旁組織相比更高，功能研究發現TIPE 可促進人乳腺癌細胞體外侵襲和體內轉移能力，下調其表達則導致血管內皮生長因子受體-2（VEGFR-2）、MMP-1 和MMP-9 等侵襲和血管生成相關蛋白表達減少，提示TIPE具有促腫瘤和促血管生成活性［9-10］。更重要的是，外源性過表達TIPE 可以促進細胞存活、腫瘤生長和疾病進展，并與乳腺癌細胞從G1到S期的轉變相關［8-9］。此外，在浸潤性導管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）患者的組織標本中也發現TIPE表達水平升高，并與腋窩淋巴結轉移、TNM分期、術后復發和生存期有關，提示TIPE作為IDC 預后生物標志物具有重要的臨床診斷價值［11］。TIPE 在人肺癌組織中的表達也明顯高于癌旁組織，該研究還表明TIPE的表達水平與肺癌患者的腫瘤分期、淋巴結轉移狀況和疾病預后不良等因素有關［12］；另外，TIPE 可通過介導 MDM2 表達下調和p53 泛素化，促進非小細胞肺癌患者的耐藥性發生［13］。近期研究發現TIPE 誘導肺癌細胞增殖和侵襲是通過Hippo通路實現的［14］；與肺癌相似，TIPE在肝細胞肝癌（hepatic cell carcinoma，HCC）中的表達也增高，且與TNM 分期、腫瘤復發及疾病預后呈正相關。TIPE 還通過抑制LATS1 和YAP 磷酸化增加HCC 的增殖、遷移和侵襲能力［15］。在胰腺癌患者中也檢測到TIPE 的過度表達，其表達與腫瘤分期、淋巴結轉移和表皮生長因子受體水平有密切相關性，該發現有助于指導疾病的臨床治療及預后判定［16］。同樣，在子宮內膜癌中也發現其過度表達，表達水平與FIGO 分期、腫瘤浸潤、淋巴結轉移、腫瘤復發和疾病預后等相關。此外，TIPE 的過度表達被證明是食管癌復發的獨立預測因子，TIPE 高表達組生存率較低。在腸型胃腺癌（intestinal gastric adenocarci?noma，IGA）中，TIPE 的過度表達與淋巴結轉移和預后不良也有類似的相關性，表明TIPE 也是IGA 的一個預后標記物［17］。在胃癌患者樣本和細胞系中也觀察到TIPE 水平升高，并與TNM 分期和淋巴轉移相關；細胞實驗證實下調TIPE在胃癌細胞系中的表達水平可導致細胞生長、侵襲和遷移減少［18-20］。研究者還發現它在對鉑類耐藥的上皮性卵巢癌（Eoc）中的表達高于對鉑類敏感組，并與腫瘤轉移有關。TIPE 還可通過增加自噬效應因子如Lc3βⅠ/Ⅱ、Be?clin1、4EBP1、p62 和SIRT1 的表達來誘導自噬，進一步研究發現TIPE 與自噬相關蛋白3（ATG3）相互作用，促進了前列腺癌細胞的細胞存活和耐藥性［6］。這些數據表明TIPE 在腫瘤發生中起重要的促癌作用，阻斷TIPE介導的信號通路可能選擇性地減少腫瘤的形成或阻止疾病的進展。

然而，與以上結果相反的是，來自癌癥基因組圖譜（TCGA）數據庫的RNA-SEQ 數據顯示，TIPE 的過度表達與生存率呈明顯正相關關系。在對1 075例乳腺癌患者樣本的RNA 測序結果顯示，與低表達組相比（74%），高表達TIPE 的患者有更高的五年生存率（85%）［T.H.P.Atlas，http：//www.proteinatlas.org/ENSG00000145779-TNFAIP8/pathology/tissue/breast+cancer.］，在結腸癌患者中也觀察到類似的現象［2］。該現象提示我們TIPE 可能在腫瘤中發揮更復雜的生物學功能。課題組在分析TCGA 數據庫時也發現TIPE在黑色素瘤中表達明顯增高，且與患者生存期明顯負相關，以上現象與現存關于TIPE在腫瘤中的生物學作用等文獻資料互相矛盾，但也為進一步探索TIPE 在腫瘤中的生物學功能提供新的動力與思路。

2 TIPE1（TNFAIP8L1）

TIPE1 是TNFAIP8 蛋白家族的另外一個成員，它是最晚被發現的TIPE 家族成員，干擾TIPE1 表達可抑制凋亡和壞死性死亡，提示其可能同時參與兩種類型細胞死亡的調控，是重要的細胞死亡調控蛋白［21］。目前為止，其生物學特征尚未完全明確［22］。TIPE1 與該家族的其他成員有很高的序列相似性和結構同源性，它在C57BL/6 小鼠不同組織中均有表達，包括肝細胞、神經元、肌肉組織、生殖細胞和上皮來源的分泌細胞。此外，TIPE1在成熟的B和T淋巴細胞中未檢測到表達，而在人B 淋巴母細胞和小鼠T細胞中表達。在大多數人類癌細胞，如宮頸癌、卵巢癌、舌癌和黑色素瘤中，TIPE1 的mRNA 表達水平皆較高［23］。

關于TIPE1 在腫瘤中的生物學功能，目前主要發現其行使抑癌基因功能，但這又似乎與其在腫瘤細胞系中的表達譜相矛盾，也提示TIPE1 可能在腫瘤中發揮更加復雜的功能。研究發現，TIPE1 可抑制HCC 增殖及誘導Caspase 非依賴性細胞凋亡。機制上，TIPE1 介導的肝癌細胞生長抑制主要是通過抑制 Rac1 及其靶蛋白 p65 和 c-jun 通路實現［24］。與HCC 相似，在肺癌組織中TIPE1 表達下調，過表達TIPE1 可導致細胞增殖和侵襲減少，細胞凋亡增加，TIPE1 的這種生長抑制及促進凋亡作用是通過下調Cyclin D1、Cyclin B1、MMP-2 和 MMP-9，上調 Cas?pase-8 和 Caspase-3 介導的［25］。TIPE1 還可引起小鼠巨噬細胞RAW264.7 的凋亡和順鉑誘導的細胞死亡，從而抑制腫瘤細胞的生長。這種TIPE1 誘導的凋亡是通過促凋亡蛋白如Bax、Bik 和Puma 的上調而介導的［26］。另外，TIPE1 通過下調Wnt/β-catenin途徑抑制胃癌的侵襲和遷移，以及TIPE1 在骨腫瘤中的抑制作用表明，TIPE1 是一種潛在的促凋亡和抗腫瘤分子［27-28］。最新研究也發現，TIPE1在結腸癌組織中表達下調，并與結腸癌患者的預后呈正相關。TIPE1 過表達可顯著抑制結腸癌細胞在體外和體內的生長，其機制可能是通過損害干細胞的干性，同時下調與干性相關的標志物ALDH、CD133、CD44 和 SOX-9 的表達有關。在機制上，TIPE1 直接靶向β-catenin，并以蛋白酶依賴的方式促進βcatenin 的降解，而Wnt/β-catenin 信號在 TIPE1 介導的結腸癌干性抑制過程中起著關鍵作用。這些結果揭示了TIPE1 在結腸癌中的抗腫瘤作用，提示TIPE1 有可能成為結腸癌的治療靶點［29］。課題組在前期研究中也發現，TIPE1 通過抑制ERK 通路抑制了乳腺癌的增殖及轉移進程［30-31］。

然而在病毒感染相關腫瘤中，TIPE1 發揮了與眾不同的生物學功能。已有文獻報道TIPE1在含有病毒DNA 的腫瘤細胞系中（例如HeLa 細胞系）高表達，TCGA數據庫也提示TIPE1在宮頸癌及頭頸部腫瘤等與HPV 感染密切相關的腫瘤中高表達［23］。既往研究雖然表明TIPE1在某些腫瘤中具有抑制腫瘤增殖和轉移的作用，但在宮頸癌細胞系和組織中TIPE1 的表達增加，提示TIPE1 在宮頸癌中可能發揮著獨特的作用。細胞和動物實驗表明，TIPE1 促進了宮頸癌的疾病進展。進一步的研究表明，TIPE1 通過抑制p53 的乙酰化而與p53 結合并降低其活性。此外，TIPE1以p53依賴的方式促進細胞增殖和抑制順鉑敏感性，表明TIPE1 主要通過p53 途徑促進宮頸癌的進展。以上結果表明TIPE1在宮頸癌的發生發展過程中通過抑制p53活性而發揮癌基因的作用，提示TIPE1 將為宮頸癌的治療提供一個新的潛在靶點［32］。在課題組的另一項研究發現鼻咽癌組織中TIPE1的表達也明顯高于鄰近正常鼻咽上皮組織。體外實驗證實TIPE1 抑制CNE-1 和CNE-2Z 細胞的自噬并誘導了細胞增殖。機制上發現TIPE1通過AMPK/mTOR 信號通路抑制自噬和誘導細胞增殖，從而促進鼻咽癌的進展（結果未發表）。眾所周知，鼻咽癌的發生也與HPV 及EB 病毒密切相關。因此認為，TIPE1 在病毒感染相關腫瘤中可能發揮獨特生物學機制，但驗證該假說需要更多實驗結果來支撐。

3 TIPE2（TNFAIP8L2）

TIPE2是2008年發現的一個維持免疫系統自穩平衡必需的基因，人TIPE2基因位于染色體1q21.2~1q21.3，由184個氨基酸構成，具有與死亡受體結構域相似的結構域和6個保守的α螺旋結構，TIPE2與TNFAIP8L1（TIPE1）和 TNFAIP8L3（TIPE3）同屬于TNFAIP8 家族，是一種重要的炎癥和免疫自穩調節分子［22］。在人類疾病中，TIPE2 的表達失衡與系統性紅斑狼瘡、乙型肝炎、糖尿病性腎炎等炎癥性疾病密切相關［33-35］。細胞實驗發現TIPE2 抑制MAPKs及NF-κB 細胞信號傳導通路，降低炎癥過程中激活蛋白 AP-1 和核因子 NF-κB 的活化；同時促進 Fas 誘導的凋亡（Caspase 途徑）。在小劑量脂多糖誘導膿毒癥小鼠模型中，TIPE2 基因敲除組導致TNF-α、IL-4、IL-6、IL-12 和 IFN-γ 等細胞因子的生成增多，表明該蛋白與炎癥性疾病密切相關。

目前為止與該蛋白家族其他成員相比，TIPE2在腫瘤中的功能被研究得最多。TIPE2 是Ras 的抑制劑，Ras 是一種癌基因，主要介導細胞的生存、增殖、遷移和轉化。TIPE2 通過與RalGDS 蛋白家族的Ras 相互作用來阻止Ras 與其效應蛋白形成活性復合物，TIPE2 進而阻礙了 Are 和 Akt 的激活，并維持了細胞生存和死亡之間的動態平衡。TIPE2 的下調可導致Ral 和Akt 激活增加，細胞遷移增多，細胞死亡減少，表明TIPE2是一個潛在的腫瘤抑制因子［36］。原發性HCC 患者血清TIPE2 分泌水平較低，與腫瘤浸潤轉移呈正相關。TIPE2 在肝癌細胞系中的過表達抑制了 Rac1，減少了 F-actin 聚合、MMP-9 和尿激酶型纖溶酶原激活物的表達，最終減少了腫瘤的遷移和侵襲進程［37］。此外，TIPE2過表達可減弱脂多糖誘導的TNF-α對MMP-13上調、細胞遷移和ERK1/2、NF-κB 活化的影響，從而抑制 TNF-α 誘導的肝癌細胞轉移［38］。此外，WANG 等［39］提出了丙型肝炎病毒（HCV）誘導肝癌的機制，其中涉及TIPE2 下調。他們發現丙型肝炎病毒編碼的非結構蛋白NS5A 相互作用并誘導TIPE2的降解，從而導致肝癌的發生［39］。同樣，在膠質瘤組織和細胞中也觀察到較低水平的TIPE2 表達，有趣的是TIPE2 的過表達通過抑制Wnt/β-catenin 通路中 β-catenin、Cyclin D1 和 c-Myc的表達，從而抑制膠質瘤細胞的遷移、侵襲和上皮間 質 轉 化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）［40］。在前列腺癌中也發現了類似的效應，其中TIPE2 水平下調，過表達TIPE2 可通過抑制PI3K/Akt 信號通路減少了細胞的遷移、侵襲和 EMT［41］。同樣，與正常胃黏膜上皮細胞相比，胃癌細胞中TIPE2 的表達明顯下調，并且過表達TIPE2 通過減少 PI3K/Akt/GSK3β/β-catenin 信號通路導致胃癌細胞的遷移和侵襲減少，從而導致TIPE2介導的Akt抑制，最終導致GSK3β 的激活［42］。與體外實驗結果一致的是，TIPE2 的表達水平與胃炎向胃癌的進展過程呈負相關，并發現TIPE2 上調p27 是其抑癌活性的一個潛在機制［43］。此外，對TIPE2 在胃癌中的抗轉移作用的研究表明，TIPE2 以 Akt/GSK-3β 信號和蛋白酶體依賴的方式下調EMT 標記物如Snail1、Snail2/Slug 和 ZEB1 的表達水平；TIPE2 的過表達則通過激活凋亡通路和抑制Akt 和ERK1/2 信號通路來抑制胃癌細胞的生長及誘導凋亡［44］。HOX 轉錄反義RNA（HOTAIR）在胃癌發生發展過程中的表達模式及其表達調控尚不清楚，研究表明TIPE-2 過表達促進了HOTAIR 的降低。機制上，TIPE2 可能通過調控HOTAIR 啟動子-475-443bp 區域結合蛋白p65 的表達，對 HOTAIR 的表達進行調控。TIPE2 在非小細胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）中表達下調，且TIPE2水平升高與淋巴結轉移和臨床分期呈負相關。與其他癌癥一樣，TIPE2的過表達減少了NSCLC 細胞的克隆形成、遷移和侵襲特性，并通過減少Rac1 的激活、F-actin 聚合和VEGF 的表達，顯著降低了腫瘤的侵襲性和血管生成［45-46］。此外，TIPE2 的敲除通過調節 Akt/mTOR/NF-κB信號軸，顯著降低了人肺癌細胞的增殖、存活和遷移進程。由于煙草是肺癌最主要的危險因素，TIPE2 通過調節NF-κB 通路，參與尼古丁及其衍生物介導的肺癌細胞增殖、存活和遷移過程的調控［47］。最近，TIPE2 在乳腺腫瘤發生中的作用也首次被證實，在腫瘤組織和細胞中觀察到TIPE2 的下調，而TIPE2 的過表達在體內外皆抑制了腫瘤的生長。它還通過抑制EMT 來減少乳腺癌細胞的遷移和侵襲進程。TIPE2 介導的 β-catenin、Cyclin D1、c-Myc、p-p38、p-Akt 的抑制也在乳腺癌發生發展中起關鍵作用［48-49］。TIPE2 過表達降低了人直腸腺癌細胞的增殖、遷移和侵襲能力，而下調TIPE2的作用則相反。機制上，TIPE2 通過下調直腸腺癌細胞WNT3a、p-β-catenin和p-糖原合成酶激酶-3β的表達水平，從而促進直腸腺癌細胞凋亡；同時，TIPE2 過表達通過降低直腸腺癌細胞中p-Smad2、p-Smad3 和TGF-β 的表達水平來減少自噬發生，進而抑制了人直腸腺癌轉移瘤的生長過程［50］。

最新研究發現，TIPE2 通過增加活化的T 細胞和 NK 細胞產生干擾素-γ 和 TNF-α 來增強脾臟和腫瘤微環境中的免疫反應，從而顯著降低乳腺癌細胞的增殖、腫瘤生長和轉移進程［51］。髓系抑制細胞是一種“極化”的髓系細胞，通過抑制抗腫瘤免疫從而有效地促進腫瘤的發生，TIPE2 則可介導小鼠和人MDSCs 的功能極化。一般情況下，腫瘤細胞通過活性氧（ROS）誘導Gr1+CD11b+細胞表達TIPE2，TIPE2反過來促進CCAAT/增強子結合蛋白-β等促癌介質的表達，從而抑制抗腫瘤介質的表達。以上結果表明TIPE2 在MDSCs 的功能極化中起關鍵作用，是腫瘤免疫治療的一個新的治療靶點［52］。分析TIPE2在非霍奇金淋巴瘤中的臨床意義，研究者發現TIPE2在外周T 淋巴瘤和彌漫性大B 細胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）中表達上調。生發中心 B 細胞（germinal center B cell，GCB）型 DLBCL 中TIPE2 的表達水平明顯高于非GCB 型DLBCL，表明其有可能成為疾病預后的預測因子［53］。此外，研究者還發現TIPE2可調節腫瘤相關巨噬細胞和皮膚鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）之間的串擾，因為巨噬細胞TIPE2 的下調極大地影響了與SCC 細胞共培養時的表型改變，TIPE2 高表達的患者總體五年生存率較低［54］。與其他腫瘤相比，結腸癌細胞和組織中TIPE2 的表達均高于正常對照，且與淋巴結轉移有關。然而，TLR4 激活后的TIPE2 基因敲除增加了Caspase-8的水平，證明它在結腸癌細胞中作為Caspase-8活性抑制劑的重要功能［55］。

TIPE2 還與腫瘤耐藥發生密切相關。課題組發現TIPE2 過表達有效地抑制多藥耐藥基因1（MDR1）的表達，并極大地增敏了骨肉瘤細胞對順鉑的敏感性。機制上，TIPE2 通過干擾Tak1-NF-κB和-AP-1 途徑抑制mdr1 啟動子的轉錄，進而使骨肉瘤細胞對順鉑敏感性增強［56］。TIPE2 在耐順鉑（DDP）的NSCLC 組織和細胞中表達下調，抑制TIPE2則促進了細胞對順鉑的耐藥，TIPE2的過表達增強細胞對順鉑的敏感性和自噬能力。此外，TIPE2 可通過調控mTOR 信號通路使順鉑耐藥的NSCLC 細胞凋亡增多，mTOR 激活劑 3BDO 預處理可消除TIPE2介導的抑制作用［57］。在腎細胞癌組織中，與正常對照組相比，TIPE2 顯著升高，黏液瘤耐藥蛋白1（MX1；Ⅰ型干擾素誘導基因）下調。此外，TIPE2 的表達與TNM 分期呈正相關，與MX1 的表達呈負相關，表明TIPE2 在腎癌發病機制及腫瘤耐藥中也起一定的作用［58］。

4 TIPE3（TNFAIP8L3）

TIPE3 是TNFAIP8 蛋白家族的另一個新成員，與其他家族成員之間也具有很高的結構和序列同源性，目前關于TIPE3的報道很少，對其生物學功能也知之甚少。通過晶體衍射結構分析發現，TIPE3結構由 7 個 α 螺旋組成，其中 6 個與 TIPE2 相似，另一個獨特的N 端螺旋含有19 個氨基酸序列，稱為NT 區，該結構域可能是其促腫瘤活性的結構基礎［59］。另外，它還含有一個具有較大疏水空腔的TH折疊結構，提示該蛋白可能具有脂質結合能力［60］。

TIPE3 在包括星形細胞瘤、肺癌、肝癌、慢性粒細胞白血病和胃未分化癌細胞在內的多種人類癌細胞系中呈中度表達；在卵巢癌、子宮內膜癌、膀胱移行細胞癌和胃癌細胞系中低表達［61］；在人肺癌、宮頸癌、結腸癌和食管癌組織中也觀察到TIPE3 的表達增加。功能上，TIPE3 促進腫瘤形成主要通過激活Akt 和MAPK 信號通路。有趣的是，TIPE3 TH結構域的改變會高度影響其脂質結合能力、Pt?dIns3、（4，5）P3 水平和 Akt 激活活性［60］。最近的研究報道發現TIPE3 蛋白促進NSCLC 細胞增殖和遷移過程。機制研究證明，定位于細胞膜的TIPE3 過表達可通過激活Akt 和ERK 信號促進NSCLC 細胞的生長和遷移，從而發揮致瘤作用［62］。此外，TIPE3在乳腺癌組織中的表達升高，并且與腫瘤轉移過程呈正相關。TIPE3 的下調可顯著降低乳腺癌細胞的增殖、遷移和侵襲能力，而過表達則通過激活Akt和NF-κB 信號通路，增加 MMP2 和 uPA 的水平而發揮相反的作用［63］。

最新研究發現，TIPE3 雖然在胃癌中的表達減少，但TIPE3表達水平與患者的預后呈負相關，表明其具有促癌活性。TIPE3 的兩個轉錄本均可促進胃癌細胞的增殖和轉移，其中短TIPE3 的作用更為明顯。進一步研究表明，長TIPE3 和短TIPE3 主要通過PI3K/Akt 途徑促進胃癌細胞的增殖和轉移進程［64］。TIPE3 在腦膠質母細胞瘤（glioblastoma multi?forme，GBM）中高表達，其高表達往往預示著不良預后，TIPE3 缺失在體內外均可誘導GBM 細胞凋亡。機制研究表明，TIPE3 通過抑制p38 磷酸化，負調控p38/MAPK 通路。TIPE3 過表達可阻斷p38 的核轉位，p38 磷酸化可調節TIPE3 介導的p38 核漿轉位［65］。在鼻咽癌中，TIPE3 發生了高甲基化，且其mRNA 表達下調。TIPE3 表達下調與其CpG 島（CGI）高甲基化有關，此外，高TIPE3 CGI 甲基化水平的鼻咽癌患者比低甲基化水平的鼻咽癌患者的臨床結果更差。TIPE3 過表達在體外顯著抑制鼻咽癌細胞的增殖、遷移和侵襲，在體內則可抑制腫瘤生長和肺轉移過程。該結果表明TIPE3在鼻咽癌中作為腫瘤抑制因子發揮作用，也進一步豐富了TIPE3在腫瘤生物學功能中的多樣性。

5 小結與展望

課題組曾發現TIPE 蛋白家族在諸如糖尿病、強直性脊柱炎等炎癥相關性疾病中發揮重要作用［66-68］。同時，我們闡明該家族成員在腫瘤發生發展及腫瘤耐藥中也行使關鍵功能［31-32，56，69-70］。結合文獻分析，表明該蛋白家族除具有調節免疫、炎癥、細胞存活、增殖和細胞死亡等重要生物學功能外，還在多種腫瘤生物學功能中起關鍵作用。有趣的是，考慮到序列和結構的相似性，該家族成員在調節細胞死亡和癌癥發展中的作用差異巨大。例如，TIPE和TIPE3 在癌癥中主要被發現是抗凋亡、致瘤和表達上調，而TIPE1 和TIPE2 在大多數癌癥中是促凋亡、抗腫瘤和表達下調。然而，TIPE1 也被發現具有促進腫瘤增殖現象，TIPE 也在某些腫瘤類型中發揮抑癌作用。該現象表明了TIPE 蛋白家族在腫瘤發展中作用的多樣性及重要性。根據文獻報道與本課題組的相關研究，該蛋白家族成員在不同癌癥中的差異表達表明它們有可能成為各種癌癥的診斷、預后和治療生物標記物。然而，這需要更廣泛及深入的研究來闡明TIPE 蛋白家族在不同癌癥發展中的確切作用，以期發現該家族成員在腫瘤生物學行為中行使的更多生物學功能。