超聲引導下藥物注射治療腦卒中后疼痛的研究進展

劉博宇 李松濤 趙晴

(吉林大學中日聯誼醫院，吉林 長春 130031)

腦卒中同腫瘤、心臟病并列為導致人類死亡的3個主要因素。腦卒中后出現的諸多并發癥如肢體活動障礙、認知障礙、心境障礙等，為患者的身心健康和生活質量帶來了嚴重負擔。疼痛與抑郁和生活質量降低相關，對患者的康復過程有重要影響。腦卒中后疼痛(PSP)患病率為10%～50%〔1〕，而其中70%發生慢性疼痛綜合征，表現為每天疼痛。臨床上通常以藥物治療PSP為主，然而不論口服還是注射，單純的藥物治療都會由于藥物擴散范圍廣、劑量大等因素，不可避免地產生一定的不良反應，如口服巴氯芬等藥物，會出現頭暈、嗜睡、肌力下降，反而使患者康復進程滯后。因此，通過藥物局部注射進行疼痛的緩解和治療，可以減少藥物代謝相關的不良反應。但傳統的盲穿對于PSP治療的效果和可靠性尚不確定，而超聲卻易于觀察到肌肉、韌帶、血管甚至神經等組織〔2〕，所以開展超聲引導下進行局部藥物注射治療PSP十分必要。本文對超聲引導下藥物注射治療PSP的研究現狀進行綜述。

1 PSP分類

PSP常見類型有中樞性腦卒中后疼痛(CPSP)、復雜性局部疼痛綜合征(CRPS)、腦卒中后頭痛、肩痛和肌痙攣相關性疼痛。但常以混合形式出現。

1.1CPSP 在腦卒中患者中發生率為11%〔3〕，由軀體感覺束受損導致。致殘率高，不易識別是該病的特點，患者常會伴有輕微的運動癥狀，關節的位置覺和震動覺的傳入也相應下降〔4〕。且該病也極為難治，有研究利用硬膜外腦刺激(EBS)、經顱磁刺激(TMS)和經顱直流電刺激(tDCS)等技術對原發性運動皮層(M1)進行腦刺激，以對CPSP進行治療，但治療效果并不理想，腦內的相關組織結構破壞，在某種程度上限制了各種技術的治療效果〔5〕。雖然對大腦皮層進行的各種電刺激或磁刺激由于組織結構的限制，并未產生明顯的鎮痛效果。但Peyron等〔6〕在研究刺激中央前回治療腦卒中后中樞性疼痛患者的腦血流動力學和電生理變化時發現，疼痛的調節更依賴于軀體的調控，而并非必須進行軀體感覺皮層和丘系信號的整合，即丘腦和腦干通過其下行傳導束完成傷害性反射，引起疼痛。因此也為在超聲引導下注射藥物進行治療CPSP提供了可能。

1.2CRPS CRPS又稱反射性交感神經骨營養不良，主要分為兩型：Ⅰ型為無明顯神經損傷(此型居多) ，Ⅱ型有明顯神經損傷。主要表現為皮膚水腫、疼痛、蒼白等交感神經興奮癥狀，也會呈現骨化不良等內分泌改變。在病理條件下，交感神經和傳入神經耦聯，麻痹血管運動神經，患肢交感神經興奮性增加，從而導致局部營養障礙、代謝異常、血管通透性異常及產生炎癥介質，出現肢體腫脹、疼痛等病理改變。因此針對該類型的PSP，阻止交感神經的異常活動是關鍵。超聲引導下阻滯星狀神經節〔2〕可解除交感神經緊張狀態，使受自主神經支配的血管擴張，阻斷交感神經興奮的惡性循環。自主神經、內分泌和免疫系統活動均可得到相應改善，局部血液供應也得到恢復，減輕炎癥和腫脹。

1.3腦卒中后頭痛 頭痛發病率并不低，高達38%〔7〕，其中持續性頭痛達23%，更為頻繁也更為嚴重〔8〕。頭痛的發生機制尚無定論，主要有血管源性、神經源性和三叉神經血管源性等學說，但腦卒中后頭痛中自主神經性頭痛為大家所公認〔9〕，主要以緊張性頭痛為主。也有觀點推測腦卒中后頭痛機制為三叉神經血管刺激。三叉神經在顱內與小腦橋腳相鄰，當三叉神經或頸神經根受到腦脊液中膽紅素等物質刺激時，誘發頸部肌肉收縮，壓迫其內走行的枕小神經、耳大神經等就會產生痛覺〔10〕。從屬于緊張性頭痛的頸源性頭痛的發生可能與局部軟組織損傷和炎癥刺激相關〔11〕。因此超聲引導下進行相關神經的阻滯及局部炎癥的治療，不失為治療腦卒中后的好辦法。

1.4腦卒中后肩痛 30%～82%的患者在腦卒中后都會有肩痛〔12〕，多在腦卒中發生1個月后出現〔13〕，且有賴于通過患者體檢發現。肩痛是由多重因素導致，沒有任何一種病理改變可以單獨解釋所有肩痛，根據病因可分為肩關節脫位、肩關節肌肉痙攣、關節囊粘連等原因〔14～16〕。肩部周圍肌肉力量薄弱，關節窩寬大，關節囊松弛，腦卒中后上肢肌肉松弛無力〔17〕，患者上肢屈曲痙攣及姿勢異常等原因，造成解剖位置的異常，從而導致肩關節脫位，神經受到擠壓，軟組織受損產生炎癥介質，都會產生痛覺〔18〕。肩關節半脫位與肩痛的進展及上肢功能預后相關〔19〕。

1.5肌痙攣相關性疼痛 患者常主訴在疼痛時痙攣會加重，表明肌肉和韌帶的異常收縮都會產生疼痛感〔20〕。因此緩解上肢肌肉痙攣，減少肌肉的異常收縮對于腦卒中后肩痛的治療十分重要。超聲引導下進行藥物注射治療疼痛，可以有效緩解肌肉痙攣，減輕疼痛感且促進軟組織損傷導致的炎癥消退。72%的痙攣患者都會出現疼痛〔21〕。神經肌肉接頭高度集中于運動點，肌電圖/電刺激協助下，進行超聲引導下運動點集中注射，對于肌肉痙攣的治療效果更有益〔22〕。

2 危險因素

多種患者特征被視為PSP發展的獨立危險因素〔23〕，如老年患者更易發展為PSP，缺血性腦卒中患者相比出血性腦卒中患者更易出現PSP〔23,24〕。①CPSP的危險因素有既往抑郁、當前吸煙等，但研究證實，年輕腦卒中者罹患CPSP的可能性是正常人的兩倍〔25〕。②CRPS的危險因素常與受累肩部的創傷相關，肩關節無力和活動受限都與CRPS發生的可能性相關，且該類型疼痛在肩關節半脫位患者中更為常見〔26〕。臂神經叢損傷、下呼吸道感染、冠心病等也顯著增加CRPS的風險〔27〕。③腦卒中后頭痛以緊張性頭痛為主，具有緊張性頭痛或血管性頭痛病史的患者更易發生腦卒中后頭痛〔14,28〕。④腦卒中后肩痛的主要危險因素有上肢無力和腦卒中嚴重程度〔29〕，此外感覺異常、風濕免疫檢查異常、痙攣、Barthel指數降低都與肩痛的發生相關。⑤痙攣相關性疼痛的危險因素中，入院時偏癱、左側虛弱、吸煙史及第7天Barthel指數降低被認為與痙攣的發生顯著相關〔30〕。CPSP相關危險因素：年輕、既往抑制郁、吸煙、基線卒中嚴重程度的增加；CRPS：肩關節無力、活動受限程度、受累肩部的創傷、肩部半胱位、軟組織損傷、滑囊炎、臂神經叢損傷、蛋白質能量營養不良、下呼吸道感染、尿路感染、抑郁、冠心病；腦卒中后頭痛：腦卒中前頭痛史、女性、年輕；腦卒中后肩痛：上肢無力、腦卒中嚴重程度、感覺異常、風濕病檢查異常、痙攣、右半球病變和Barthel指數低；肌痙攣相關性疼痛：第7天Barthel指數評分低、入院時偏癱、左側虛弱、吸煙史。

3 治療指征

多數研究以腦卒中后偏癱肩痛、肩-手綜合征等為研究對象，肩痛在PSP中也最為常見〔29～31〕。對于患者的入選標準，除了腦卒中診斷標準、年齡、生命體征平穩、簽署知情同意書等非特異性指標，還有疼痛評分、影像診斷等特異性指征。但對于這些指征，不同的研究選取的各有不同，并沒有明確的標準。其中：①腦卒中的診斷應符合第4屆全國腦血管病會議所制定的診斷標準，并經頭顱CT或磁共振成像(MRI)確診。②對于年齡的入選標準，并沒有嚴格的具體要求，基于腦卒中的發病人群多為中老年人，因此年齡通常在18歲以上〔32〕，并無具體要求。③生命體征平穩、簽署知情同意書并配合治療、凝血功能正常及排除穿刺局部及全身感染性疾病、重要臟器功能不全、糖尿病等內科基礎疾病等，是臨床有創操作的常規要求。④疼痛的病程通常至少要持續7 d以上，且腦卒中前6個月沒有肩痛病史〔18,33,34〕。⑤疼痛評分通常采用視覺模擬評分法(VAS)，但入選標準對分數的要求并不統一，通常要求VAS≥3分或VAS≥4分〔35〕。⑥影像診斷，經X線檢查有無關節脫位，肌骨超聲診斷明確有無軟組織損傷、關節積液等情況。⑦肢體活動受限程度，對于這一項指征，采用的研究并不多，以上肢改良Ashworth分級≤2級為納入標準較為多見〔34,36〕。但對于不能進行有效交流的患者，作者們并未提及或納入，但在臨床中，由于聽力、視力、語言、認知等功能受損或喪失，患者并不能準確描述疼痛的程度、頻率及部位。同時意識水平降低，也會影響對疼痛感的表達，影響預后〔37〕。因此，對于不能進行有效交流患者的研究有待進一步開展。此時，一些生理行為指標應被記錄和重視，如聲音(呻吟)，身體某些部位的動作(包括守衛動作)，面部表情，肌肉緊張，暗示壓力的生命體征(血壓、心率的上升及出汗)等〔1〕。

4 常用藥物

4.1藥物種類 超聲引導下進行PSP治療的藥物，目前應用于研究的藥物種類并不是很多，主要有類固醇類藥物、麻醉藥、肉毒毒素、中藥注射液及其他藥物。

4.1.1麻醉藥 神經阻滯時常用的麻醉藥有利多卡因、羅哌卡因，其與糖皮質激素(多為曲安奈德)聯合應用時可增強激素的治療效果，緩解疼痛。除提高神經興奮閾值，降低傳導速度和動作電位幅度，以阻斷感覺神經發生沖動和傳導沖動外，神經阻滯時，麻醉藥還可以降低局部炎癥因子的釋放以減緩疼痛〔38〕。

4.1.2類固醇類藥物 即糖皮質激素，通常與麻醉藥聯合應用(麻醉藥以利多卡因為主)。一方面，可以通過麻醉藥阻滯神經，阻斷痛覺傳導。另一方面，糖皮質激素可以抑制炎癥反應〔39〕，減少炎癥介質的釋放和炎細胞滲出，防止組織機化，同時改善血管通透性，減輕局部水腫，減輕有害刺激。同時糖皮質激素還可以抑制疼痛的外周敏化和中樞敏化，即抑制后根神經節的異常放電及與交感神經的耦聯，以及抑制后角神經元的興奮和膠質細胞活化〔40〕。雖然糖皮質激素對于疼痛的治療效果顯著，但只起到對癥治療的作用，不能清除疼痛的根本病因。且考慮到糖皮質激素的不良反應，長期應用該類藥物的不良反應風險也可能會增加,如組織變性、肌腱斷裂等。常見的類固醇藥物有曲安奈德、復方倍他米松。

4.1.3肉毒毒素 肉毒毒素是一種神經毒性蛋白，目前臨床應用以A型肉毒毒素為主(BTX-A)，其作用機制為抑制神經肌肉接頭突觸前膜的囊泡量子性釋放乙酰膽堿，引起肌肉松弛，快速緩解肌肉痙攣，因此神經肌肉接頭密集的部位更易產生松弛效果〔41〕，也更適合肌痙攣相關性疼痛的治療。而且結合體外超聲波沖擊治療可以進一步改善神經肌肉接頭的信號傳導，療效更好〔42〕。BTX-A雖然已被美國神經科學學院作為成人腦卒中肢體局部痙攣的 A級推薦藥物〔43〕，但目前應用肉毒毒素治療PSP的案例并不多，可能由于肉毒毒素注射的風險更高，難度更大。但Wissel等〔44〕證明肉毒毒素不僅可以緩解痙攣，還可以改善疼痛和工作功能。盲穿注射風險相對較大，但超聲引導下可以清晰看到軟組織損傷，痙攣肌肉的纖維增粗，提高注射的準確率，減少用藥劑量。肌痙攣相關性疼痛多為肌肉韌帶異常收縮、牽拉壓迫神經導致，所以肉毒毒素對于PSP的治療有重要意義。

4.1.4中藥注射液 中藥注射液在研究中應用的不是很多，主要為活血化瘀功效的中藥制劑，鄧小東〔45〕應用丹香冠心注射液治療患者60例，證明其有效。丹香冠心注射液主要成分為丹參和降香，丹參是中藥中最常用的單藥和處方〔12〕。這一類中藥制劑可以改善局部血液循環、抗凝、擴張血管，增加局部氧供，減少乳酸等代謝產物產生及堆積，緩解有害刺激，減輕局部疼痛。

4.1.5促進組織修復藥物 盡管糖皮質激素常被用于PSP的治療，但不乏有人對其長期應用的副作用擔憂，因此有學者〔46〕嘗試用透明質酸(HA)治療腦卒中后偏癱肩痛，收獲實驗效果顯著。HA可以保護軟骨，抑制其變性，并改善滑膜、肌腱和韌帶的代謝，肩袖損傷時，肩峰下注射HA對減輕疼痛有積極作用〔47,48〕。因此，HA能夠有效改善患者肩部的疼痛和功能。對于軟組織損傷，高滲葡萄糖溶液作為一種刺激液，注射在肌腱、韌帶入骨處等部位，可以引發炎癥過程，促進成纖維細胞增生，促進膠原組織的愈合。其原因可能與其促進轉化生長因子β1的表達及增加細胞中DNA編碼因子有關〔49〕。雖然幾乎沒有人使用高滲葡萄糖溶液治療PSP，但其對于關節疼痛的治療明顯有效，所以促進軟組織損傷的修復也應成為PSP治療的重點。

4.2給藥途徑 常見的超聲引導下給藥途徑有①關節、肌腱、韌帶周圍及軟組織激痛點的局部注射：經超聲篩查病變，并進行定位，經超聲引導下直接對病變部位進行積液的抽取或根據炎癥情況，給予相應劑量的藥物注射，但對于病變嚴重程度和給藥劑量之間，并沒有嚴格的定量關系〔50〕。②單根神經的阻滯：如在肩痛時阻滯肩胛上神經，因肩胛上神經可以接受肩關節的感覺輸入，與疼痛敏感性相關，故其成為偏癱肩痛的主要干預靶點〔51〕。③關節腔內注射：對于肩關節部位的病變、積液等情況，可以進行超聲引導下關節內積液的抽取及關節內注射藥物，滑囊內藥物注射，對于肩關節疼痛也很有效。④神經根、干、從的阻滯：對于腦卒中后的中樞性神經病理性疼痛，可根據疼痛部位確定相應的感覺平面，并對所屬神經節段進行神經根阻滯，神經根阻滯起效快，效果更明顯，更早地消除炎癥和水腫，改善神經末梢的異常點活動。⑤特殊神經節阻滯：CRPS源于交感神經異常興奮，對于該病因引起的疼痛，可以通過超聲引導，阻滯交感神經節緩解疼痛。如對于CRPS的肩痛問題，可以經超聲引導下阻滯C6-C7橫突水平的星狀神經節。Ozudogru等〔52〕對一位外側髓質腦卒中后發展為慢性難治性伴有自主神經癥狀的短持續性單側神經痛樣頭痛患者進行拉莫三嗪聯合蝶腭神經節阻滯治療，治療有效。

4.3給藥方案和觀察時間 對于藥物的給藥方案，并沒有明確標準具體的給藥方案。甚至同一藥物、針對同一部位，不同研究所采用的給藥方案也不盡相同，比如肉毒毒素的給藥劑量100 U BoNT/A是否為注射到肩峰下三角肌下的最佳劑量有爭議〔36〕。而且療效的觀察時間也各不相同，觀察時間因藥物的種類、治療方案等的不同而有所差別，可以在治療結束后再定期觀察療效〔33,34〕，也可以在治療過程中觀察〔45〕。但通常采取的時間節點為治療前、治療當天、治療中或治療后第1周和第4周，也可延長至1個月甚至數個月。如對于偏癱肩痛的糖皮質激素治療，Chang〔53〕采取的時間節點為使用激素前、治療1個月和2個月。而張芳等〔50〕以治療當天、治療1 w及4 w為時間節點。因此，對于不同藥物的最佳治療劑量，給藥頻次及最佳的觀察節點有待于進一步研究。

5 療效評價

對治療效果的評價有助于檢驗及改進治療方案、調整用藥劑量及了解患者病情變化和需要。研究中對療效的評價主要從以下幾個方面進行：

5.1功能改善程度 對于功能改善的評價多指上肢及肩部的功能評價，常見的指標有：①簡化Fugl-Meyer上肢功能評定量表(FMA)〔36〕，可用于評價患者上肢功能的改善，總分66分，小于33分為嚴重的運動功能障礙。②肩關節活動度，可在無痛范圍下，用量角器測量可活動角度大小，包括外展、前屈、后伸、內旋及外旋的主動和被動活動度。此外肩關節疼痛和功能障礙指數(SPADI)評分、改良Barthel指數〔54〕等指標也有應用。

5.2疼痛及相關癥狀緩解程度 可以根據程度高低進行分級，如治愈、好轉、減輕、無效等。主要是描述患者疼痛相關癥狀的變化情況，如情緒的改變、睡眠質量有無改善、炎癥或水腫的消退程度，對于肩-手綜合征等情況還有肌肉痙攣或萎縮程度、皮溫有無恢復等指標，緩解程度還可以和VAS等量化指標結合，進行更精確的程度分級。疼痛嚴重影響患者的睡眠質量，因此睡眠質量的評定也可反映疼痛的緩解程度和治療效果，常用量表有：匹茲堡睡眠質量指數量表(PSQI)和睡眠質量評分(QS)等。抑郁自評量表及焦慮自評量表，如Beck抑郁量表等，可對患者抑郁及焦慮狀態進行評定，分值和患者焦慮狀態呈正比〔53,55〕，長期慢性疼痛會對患者身心健康帶來影響，因此患者抑郁及焦慮狀態的評定，更有助于促進患者恢復健康。

5.3疼痛強度變化 對于疼痛強度的描述最為常用的是VAS。作為一種疼痛參數〔56〕， 使評價量化是其一大優點。然而即便疼痛是患者的主觀感受，VAS評分都是通過視覺感官去反映疼痛程度，可能會有不同程度的誤差，且不同人的敏感性不同，結果也因人而異。Yamamoto等〔57〕在研究腦卒中后患者皮質脊髓誘發電位時發現，無麻醉的清醒狀態下，VAS的變化程度和皮質脊髓誘發電位的D波幅度變化顯著相關，因此，誘發電位變化與VAS評分結合對于量化疼痛評分可能更有幫助。此外，在對緊張性頭痛及神經病理性疼痛的研究過程中發現神經膠質細胞釋放的各種炎癥介質與疼痛明顯相關，其中腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-1β起主要作用，在腦脊液和血清中含量明顯上升〔58,59〕。因此，對于多發性疼痛，范圍更廣的疼痛，血清中相關炎癥因子水平的檢測對于疼痛療效的評價也很重要。

5.4不足與缺陷 目前所采用的疼痛評價指標，都是針對能進行有效交流的患者，對于不能進行有效交流卻遭受疼痛的患者，并未有相應有效的指標進行評價，因此一些客觀量化的指標如腦電圖、肌電圖、血清標志物等的應用有必要進行深入研究。同時，疼痛發作頻率的變化也很少有人提及，47%的患者在任何時間都會感到疼痛〔1〕，因此對于發作頻率的評價，有利于掌握患者病情變化。

6 不良反應

超聲引導下藥物注射治療PSP的不良反應很少發生，但口服藥物聯合超聲引導下藥物注射會出現相應的副反應，如口服普瑞巴林聯合超聲引導下選擇性神經根阻滯，會出現頭暈、嗜睡、共濟失調等不良反應，觀察組不良反應發生率僅為7.89%，而對照組在20%以上〔60〕，有統計學差異，可見超聲引導下藥物注射治療相對口服藥物治療更安全。但對于長期應用的不良反應，并沒有有效的臨床證據，因此對于長期應用超聲引導下注射治療藥物的隨訪調查及數據的積累有必要。

7 機遇與挑戰

通過超聲可以清楚觀察到肌肉、神經、血管等軟組織結構及針頭的位置，相對于徒手注射，超聲引導下藥物注射更準確、安全。與口服藥物或靜脈注射藥物相比，其所需藥物劑量更小，不良反應也相應減少，起效也更快。但目前也面臨一些需要解決的問題：①超聲診斷也會存在誤診，結果準確性因人而異，而結合肌電圖/電刺激等手段能否增加注射的準確性有待進一步研究；②截至目前，采用的治療都是以糖皮質激素抗炎為主，藥物種類的選擇性也很有限，對藥物長期治療有無不良反應的證據不足，因此在今后的治療中結合具體疼痛病因，采取對應藥物進行更精確的對癥治療，以及對治療結果進行長期的觀察隨訪，需要進一步探索。③雖然目前采用VAS作為主要評價方法，但VAS能否更精確地量化疼痛強度，以及能否結合相應客觀指標(如誘發電位、血清標志物等)進行更精確的描述，也值得進一步研究。且當前的評價只專注于疼痛強度，而對于頻率等屬性并未提及，因此評價方法也需要完善。④對于不能進行有效交流的患者，雖然目前幾乎沒有以此為研究對象的臨床實驗，但對于這些患者的疼痛癥狀更應重視，能否通過觀察腦電活動變化、超聲對疼痛常見部位進行檢查、結合不同類型疼痛發生的相關危險因素及關注呻吟、面部表情、心率加快等生理行為變化等途徑進行篩查，及早發現疼痛患者，以預防損傷加重，改善患者預后，也需要進一步的研究與實踐。但無論如何，超聲可以清楚地觀察軟組織結構，經其引導下藥物注射治療PSP的方法值得推廣。