右美托咪定預防體外循環中急性腎損傷的研究進展

黎夢媛，陳春

[宜昌市中心人民醫院（三峽大學第一臨床醫學院）麻醉科，湖北 宜昌443003]

隨著醫學的發展，體外循環已成為心臟直視手術中不可或缺的一項技術，但同時也給患者圍手術期帶來許多并發癥，其中就包括急性腎損傷（acute kidney injury, AKI）。有文獻報道，心臟術后AKI 的發生率高達5%～30%[1]，其病死率更是高達20%～60%[2]。AKI 不僅增加圍手術期病死率、感染風險、延長住院時間、耗費醫療資源[3]，更成為遠期慢性腎臟病的高危因素[4]。以前臨床中短暫的血清肌酐（serum creatinine, Scr）急性升高被認為微不足道，但現有研究者認為即使輕微的Scr 升高也可能會引起短期及長期的并發癥，包括感染、出血、心血管疾病、慢性腎臟病甚至死亡[5]。有研究[6]發現，擇期行體外循環下心臟手術的患者，術后確診AKI 的早期病死率（包括院內死亡例數和90 d 死亡例數）是未出現AKI 的2.2 倍，遠期病死率為1.8 倍。目前如何預防心臟術后AKI 成為研究熱點。右美托咪定因抗炎、抑制交感神經活性等優勢，未來可能成為預防AKI 的重要藥物之一，但臨床上對于右美托咪定在腎臟保護方面的可能機制及臨床應用尚無定論。

1 右美托咪定在體外循環中的腎臟保護效應

體外循環術后AKI 的發病機制復雜，常常是多因素共同導致的，全身性炎癥反應、交感神經過度活躍、腎臟組織缺血再灌注損傷（ischemia and reperfusion injury, IRI）、大量血管活性藥的使用、血管內皮細胞損傷、腎臟組織氧供需平衡失調等[7-10]均可能加重腎功能損傷。國際組織相繼推出2004年RIFLE 評分（危險、損傷、衰竭、腎功能喪失、終末期腎病5 個分級標準）、2007年AKIN 評分（急性腎損傷國際標準）、2012年KDIGO 評分（改善全球腎臟病預后組織標準）等診斷標準，目前AKI 的確診仍主要依賴于Scr、腎小球濾過率（glomerular filtration rate,GFR）和尿量。當圍手術期患者Scr 升高至術前基線水平的1.5 倍或絕對值＞26.5 μmol/L，或者尿量6 h 內持續＜0.5 ml/（kg·h），可視為發生AKI。

右美托咪定是一種高選擇性的α2腎上腺素能受體激動劑（α2∶α1受體選擇性比為1 620∶1[11]），常規用于重癥患者鎮靜和麻醉的輔助用藥。近年來，右美托咪定因抗炎、抑制交感神經活性、減少細胞凋亡等獨特優勢，在圍手術期的器官保護作用成為研究熱點。右美托咪定在腎[1，12-13]、心[14]、腦[15]、肺[16]等重要器官中具有保護效應。右美托咪定已在麻醉中得到廣泛應用，其可減少鎮靜藥、阿片類藥物等麻醉劑[17]的用量，在一定程度上可避免單一用藥產生的蓄積作用。隨著對其研究的深入，發現圍手術期使用右美托咪定干預患者的腎功能也能得到改善。一項涉及1 219例患者的大型回顧性研究[13]發現，圍手術期持續右美托咪定輸注，可以減少術后AKI 的發生率及30 d 病死率，尤其對術前腎功能正常和輕度慢性腎臟疾病的患者。小兒先天性心臟手術以0.5 μg/（kg·h）劑量維持輸注右美托咪定可抑制術后GFR 下降，減少AKI 的發生率[12]。術中持續低劑量輸注右美托咪定可以增加患者尿量、肌酐清除率，抑制患者Scr、尿素氮（urea nitrogen, BUN）上升，起到腎臟保護作用，同時還能抑制高危腎病患者腎功能的惡化[1]。由于AKI 的治療手段有限，預防和對癥處理仍然是改善預后的主要手段。多巴胺[18]、非諾多泮[19]、類固醇激素[20]、腹膜透析[21]、遠程缺血預處理[22]等措施在臨床上預防AKI 有一定成效，但利弊爭議頗多，均尚無定論。

2 右美托咪定預防AKI的可能機制

2.1 抗炎作用

炎癥反應本是機體對手術、外傷的自我調節，但過度的炎癥反應是有害的。手術創傷、體外回路與血液之間反復摩擦使機體產生全身性炎癥反應，誘導炎癥細胞因子級聯反應、黏附分子的表達和炎癥細胞浸潤，導致腎臟細胞的壞死和凋亡[23-24]。

右美托咪定可降低手術患者的炎癥因子及炎癥細胞，包括白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、C 反應蛋白（CRP）及白細胞[11]。在由脂多糖誘導的內毒素血癥小鼠模型中，用右美托咪定預處理，能減弱IL-1、IL-6、TNF-α 的應答，并通過膽堿能抗炎途徑導致促炎癥細胞因子的下調[25]。LEE 等[26]發現右美托咪定能以劑量依賴的方式調節T 細胞因子的分布，提高患者術后血清中輔助T 細胞的前體TH1 的濃度及TH1/TH2 比例，降低CRP。TH1 能產生干擾素，常被認為有利于細胞免疫，而TH1/TH2 比例降低與細胞免疫抑制有關。

2.2 抑制交感神經活性

在AKI 早期，腎臟功能尚處于代償期，可通過自我調節機制激活交感神經系統，收縮腎小球出球和入球小動脈，以維持GFR 和腎血流量。當這種代償機制受損后，交感神經過度活躍，釋放兒茶酚胺等血管收縮物質，致腎血管持續收縮引發腎臟灌注不足，腎功能下降，從而發生AKI。體外循環、手術應激狀態使血漿中腎上腺素、去甲腎上腺素等血管收縮物質的濃度達到高峰[27]，而高濃度的兒茶酚胺對人體是有害的。

α2受體廣泛存在于近、遠端腎小管及腎小管周圍血管。右美托咪定作為一種α2受體激動劑，在介導腎功能中起著重要作用。當機體處于體外循環期間時，藍斑-交感-腎上腺髓質系統強烈興奮，以應對應激狀態。α2受體激動劑能使去甲腎上腺素能神經元超極化并抑制藍斑核中神經元的放電，導致全身去甲腎上腺素釋放減少，從而抑制交感腎上腺反應和提高血液動力學穩定性[28]。臨床研究[29-30]也發現，右美托咪定可通過下調內皮素-1、腎素、去甲腎上腺素等收縮血管物質的濃度來調節血管反應性，舒張腎動脈血管，從而改善腎血流量。

2.3 減少IRI

體外循環期間，非生理性低灌注、細胞碎片栓塞及炎癥反應均可導致腎組織局部產生不同程度的缺血，主動脈開放后，隨著正常循環的恢復，引起組織、器官IRI。組織缺血再灌注易損傷腎實質，尤其是腎小管上皮細胞，引發細胞凋亡壞死而引發AKI[31]。

由酪氨酸激酶家族（janus kinase, JAK）、信號轉導和轉錄激活蛋白（signal transducer and activator of transcription, STAT）及酪氨酸激酶相關受體組成的JAK/STAT 信號通路的激活參與IRI 的發展。SI 等[32]對小鼠腎蒂進行鉗夾和開放來模擬腎臟的缺血再灌注過程，期間評估小鼠腎功能，以及JAK2、STAT1和STAT3 的磷酸化情況，發現使用右美托咪定干預，可有效抑制JAK/STAT 通路的激活，從而保護腎臟免受IRI，并且可減少右美托咪定干預小鼠模型的腎髓質充血、腎小管細胞腫脹及壞死[33]。右美托咪定在減少細胞凋亡的同時，也能刺激腎小管再生。α2受體分3 個亞型，其中α2B 亞型可作用于小鼠腎臟，激活細胞外信號調節激酶通路，進而刺激近端腎小管上皮細胞的增殖[34]。

2.4 抗氧化

體外循環期間機體的應激狀態誘發脂質過氧化反應，產生大量氧自由基（reactive oxygen species,ROS），破壞氧化系統和抗氧化系統之間的平衡[35]，同時ROS 可通過介導c-Jun 氨基端蛋白激酶（c-Jun N-terminal kinase, JNK）途徑誘導腎臟損傷[36]。ROS/JNK 信號通路在細胞分化、凋亡和應激反應中起著至關重要的作用。

KIYONAGA 等[37]將小鼠分為脂多糖組和脂多糖+右美托咪定組，通過LPS 誘導復制AKI 模型，組織病理學結果顯示脂多糖組小鼠的腎臟從皮層到延髓均有腎小管的損害和壞死，而脂多糖+右美托咪定組小鼠經右美托咪定干預，這些腎臟損害在一定程度上得以恢復；同時與脂多糖組相比，脂多糖+右美托咪定組小鼠的ROS 下降，這說明右美托咪定可能具有抗氧化作用。超氧化物歧化酶是一種重要的自由基清除劑，在清除ROS 和預測AKI 進展程度上起著關鍵作用。CHEN 等[36]復制小鼠急性應激模型，發現右美托咪定（30 μg/kg）干預的小鼠JNK磷酸化受抑制，ROS/JNK 傳導途徑的關鍵蛋白表達下調；與對照組小鼠相比，右美托咪定組小鼠血超氧化物歧化酶、ROS 濃度降低，并且腎小管細胞的凋亡數量明顯減少。

2.5 利尿

減輕液體負荷，優化腎臟灌注可能對預防術后AKI 有益[38]。右美托咪定具有良好的利尿功能，KHAJURIA 等[39]證實α2受體被激活后，可抑制腎素分泌，增加腎小球濾過率及水鈉分泌；VILLELA等[40]對成年犬行常規麻醉，試驗組經右美托咪定輸注，觀察整個過程血清抗利尿激素的變化，結果發現右美托咪定可能通過中樞抑制抗利尿激素的分泌，來達到增加尿量的目的。

3 右美托咪定的臨床應用

多項臨床研究[1，12，29]在心臟手術圍手術期給予右美托咪定維持劑量0.4～0.8 μg/（kg·h），均提示右美托咪定有一定的腎臟保護作用，并且低血壓、心動過緩等不良反應的發生率較低。右美托咪定在短時間內大劑量給藥，如在給予負荷劑量之后繼續以大劑量維持[＞0.7 μg/（kg·h）]，或持續輸注時間＞48 h，低血壓、心動過緩等心血管副反應可能增加[41-42]。

右美托咪定對腎臟的保護作用可能存在劑量依賴，BALKANAY 等[43]對冠狀動脈搭橋術患者輸注右美托咪定，圍手術期根據心率、血壓、Ramsay 鎮靜評分調整右美托咪定劑量為0.04～0.50 μg/（kg·h），持續至術后24 h，將右美托咪定總體劑量＜8 μg/kg的患者歸于低劑量右美托咪定組，≥8 μg/kg 的患者歸于高劑量右美托咪定組，結果顯示高劑量右美托咪定組中性粒細胞明膠酶脂質運載蛋白增幅最低，提示對預防心臟術后AKI 更有利。LEE 等[26]將75例行腹腔鏡膽囊切除術的患者隨機分為右美托咪定0.50 μg/（kg·min）組、右美托咪定0.25 μg/（kg·min）組及生理鹽水組，經右美托咪定干預的兩組患者干擾素-γ/IL-4 表達升高，CRP 水平降低，且右美托咪定0.50 μg/（kg·min）組與0.25 μg/（kg·min）組上述指標比較差異有統計學意義，提示右美托咪定可能通過劑量依賴的方式來調節免疫細胞。未來仍需要大量的臨床試驗對右美托咪定與腎臟保護的劑量依賴關系進行深入研究，以期讓手術患者獲益。

4 小結

目前臨床上AKI 的治療方法有限，仍以腎臟替代治療為主，因其加重患者經濟負擔，降低患者生活質量，故改善心臟術后AKI 的預后尤為重要。早期發現和預防是改善AKI 預后的重要途徑。右美托咪定因其抗炎、抑制交感神經活性、減少IRI、利尿、抗氧化等優勢，未來可能成為改善腎臟預后的重要措施之一。Scr 和尿量是確診AKI 的傳統生物學指標，被廣泛應用于臨床，但有研究[4]顯示只有在腎臟損傷超過50%時，Scr 才發生明顯變化，從而導致GFR 下降延遲。SHAPIRO 等[44]認為這些傳統指標的升高往往滯后于AKI 48 h 以上，常常使患者錯過早期干預的最佳時機。中性粒細胞明膠酶脂質運載蛋白、超氧化物歧化酶、腎損傷分子等新型指標可能在AKI 的早期監測上更有價值，這需要外科醫生和麻醉醫生的共同協作，深入研究，以期讓心臟手術患者在圍手術期獲得最大益處。