隱匿性乳腺癌超聲誤診探析

張 彥，鄭振華

隱匿性乳腺癌(occult breast cancer， OBC)為一種少見的特殊類型乳腺癌，以腋窩淋巴結轉移癌為主要臨床表現，體格檢查及影像學檢查(超聲及乳腺X線)均未發現乳腺內原發癌[1]。OBC起病隱匿，多數轉移性淋巴結呈無痛性，在累及腋神經時伴有疼痛，少數患者伴鎖骨上淋巴結增大或乳頭溢液。由于特殊的生物學及臨床特征，OBC常被忽視，造成誤診，至今臨床上對OBC的及時診斷和有效治療仍存在爭議[2]。本文回顧性分析2014年2月—2020年2月我院收治的超聲檢查曾誤診的3例 OBC的臨床資料,以降低OBC誤診率，提高OBC超聲診斷水平。

1 病例資料

【例1】女，65歲。食管高分化腺鱗癌術后2年。患者2年前曾行內鏡下食管黏膜切除術，病理檢查示食管高分化腺鱗癌。6個月前健康體檢時發現左腋窩腫塊，質韌，活動度較差，無觸痛，雙側乳腺未觸及明顯腫塊，未行治療。此次在門診行常規超聲復查發現雙乳組織層次清晰，乳內導管無擴張，未見明顯腫塊回聲；左腋窩發現2枚異常增大淋巴結，形態不規則，皮質回聲減低、增厚,1枚呈分葉狀、結門偏移，1枚呈類圓形、結門消失；彩色多普勒血流顯像(CDFI)顯示淋巴結皮質內稀疏、呈周圍型血流信號，見圖1。超聲檢查提示左腋窩淋巴結異常增大，建議行穿刺活組織病理檢查排除食管來源轉移性淋巴結；雙側乳腺未見明顯異常；肝囊腫、肝內鈣化灶。患者自述無明顯不適。查體：雙側乳房對稱，發育正常，乳腺各象限未觸及明顯腫塊，皮膚無紅腫、破潰，無乳頭內陷、溢液，無酒窩征及橘皮樣改變，無其他放射性疼痛。實驗室檢查腫瘤標志物正常，肝、腎功能及血常規、大小便常規正常。為明確淋巴結性質，患者接受細針穿刺細胞學檢查(fine needle aspiration cytology， FNAC)，診斷意見：查見惡性腫瘤細胞。考慮患者有食管高分化腺鱗癌病史，遂行胃腸鏡檢查，顯示上消化道黏膜光滑連續，未見異常病灶。進一步行PET-CT排查是否存在其他轉移灶，提示食管癌術后，術區未見明確腫瘤殘存及復發征象；左腋窩(2枚)脫氧葡萄糖(FDG)代謝增高淋巴結，考慮為腫瘤淋巴結轉移，見圖2；甲狀腺密度不均勻減低伴FDG代謝輕度彌漫性增高，考慮為免疫相關性炎癥；肝囊腫、肝內鈣化灶。1周后患者接受全身麻醉下左腋窩淋巴結清掃術，病理檢查診斷：(左腋窩)淋巴結內查見惡性上皮源性腫瘤，結合免疫組織化學染色結果，考慮來自乳腺；免疫組織化學染色顯示CK7(+)、GCDFP15(散+)。雖然超聲和PET-CT檢查均未發現乳腺病灶，結合病理檢查結果，為進一步尋找并根治乳腺原發灶，患者3周后于全身麻醉乳腔鏡下行左乳腺體切除術。病理檢查診斷：(左乳結節、左乳頭側切緣、左乳腺體+囊腔)送檢乳腺組織，局部導管上皮增生，灶區導管周圍及間質淋巴細胞浸潤并淋巴濾泡形成。免疫組織化學染色無特異性。最終診斷：左乳OBC并左腋窩淋巴結轉移。術后患者恢復良好，完成多柔比星、環磷酰胺、多西他賽化學治療4周期及多西他賽、曲妥珠單抗靶向化學治療4周期，恢復良好。隨訪2.5年，無復發。

圖1 超聲檢查誤診的隱匿性乳腺癌患者超聲檢查結果(女，65歲)

【例2】女，57歲。因右腋窩脹痛6個月來診。查體：左腋窩觸及質韌腫塊，活動度欠佳，無觸痛；乳房局部皮膚無紅腫、破潰，無酒窩征及橘皮樣改變，無其他放射性疼痛，乳頭無內陷及溢液；無發熱、乏力。肝、腎功能和血常規、大小便常規正常。超聲檢查顯示雙乳組織層次清晰，乳腺腺體回聲略強，乳內導管無擴張，雙側腺體內均未探及腫塊回聲；右腋窩可見乳腺腺體樣回聲，范圍3.2 cm×1.2 cm，邊界欠清，其邊緣可見低回聲光團，大小1.4 cm×0.9 cm，形態尚規則，局部可見切跡，邊界清晰，內回聲尚均質，CDFI可見粗棒狀血流信號；右側腋窩探及淋巴結，結門飽滿、略偏移，較大者1.5 cm×0.8 cm，左腋窩未見增大淋巴結。超聲檢查提示右腋窩副乳腺并副乳腺實性腫塊,考慮纖維腺瘤[乳腺影像報告和數據系統(BI-RADS)Ⅲ級]；右腋窩淋巴結增大。MRI檢查顯示雙側乳腺對稱，腺體結構分布規則，呈腺體均衡型，動態增強早期未見異常對比強化病灶，延遲期可見散在描點樣強化，未見明顯乳管擴張征象；右側腋窩淋巴結增大，呈圓形或橢圓形，簇集樣分布，顯著異常對比強化，左腋窩未見異常增大淋巴結。提示右腋窩淋巴結異常增大，考慮轉移淋巴結。遂收住院，行右腋窩腫塊超聲引導下空芯針穿刺活組織病理檢查(core needle biopsy， CNB)，病理檢查示(右腋窩)淋巴結內查見轉移低分化癌，結合免疫組織化學染色結果，符合來自乳腺的浸潤導管癌，免疫組織化學染色結果：ER(+)，PR(+++)，CerbB2(+～++),Ki-67陽性細胞數30%～40%。給予右乳腺癌改良根治術加右腋窩副乳腺切除術、淋巴結清掃術。術后病理檢查示(右側)腋窩淋巴結(11/11)查見轉移癌，乳頭及乳腺底切緣未查見癌細胞。最終診斷：右乳OBC并右腋窩淋巴結轉移；右腋窩副乳腺。術后給予表柔比星加環磷酰胺及輔助藥物化學治療4周期，無不適。隨訪1年，無復發。

【例3】女，64歲。因無意中觸及左腋窩多個腫塊1個月來診。查體：左腋窩可觸及多個大小不等腫塊，質硬，活動度差，無觸痛；乳房局部皮膚無紅腫、破潰，無乳頭內陷、溢液，無酒窩征及橘皮樣改變；無發熱、乏力。實驗室檢查腫瘤標志物正常，肝、腎功能和血常規、大小便常規正常。超聲檢查顯示雙乳組織層次清晰，乳腺腺體回聲增強，乳內導管無擴張，雙側乳腺均探及腫塊回聲，邊界清晰，形態規則，回聲均質，后方回聲未見明顯改變，CDFI未見血流信號，大小分別為8 mm×4 mm(右乳，10點)，7 mm×4 mm(左乳，2點)；左腋窩可見多個大小不等淋巴結，形態不規則、局部融合，呈分葉狀或類圓形，皮質回聲減低、增厚，結門消失或偏移，CDFI顯示淋巴結皮質內稀疏、呈周圍型血流信號。超聲檢查提示雙側乳腺實性結節，考慮纖維腺瘤(BI-RADS Ⅲ級)；左腋窩淋巴結增大，建議穿刺活組織病理檢查。后行左腋窩腫塊部分切除活組織病理檢查術，術后病理檢查示(左腋窩淋巴結)浸潤性癌，結合免疫組織化學染色，考慮為(副)乳腺源性，免疫組織化學染色結果顯示CA15-3(+)，GATA3(+),CK7(+),CK(+)。遂以左腋窩淋巴結轉移癌；左乳OBC？收住院。行左乳腺癌改良根治術加左腋窩淋巴結清掃術。術后病理檢查示(左側)乳腺纖維腺瘤；左腋窩淋巴結(11/20)查見轉移癌，結合免疫組織化學染色結果，考慮乳腺發生。最終診斷：左乳OBC并左腋窩淋巴結轉移。術后給予表柔比星加環磷酰胺及輔助藥物化學治療6周，恢復良好，無不適。后失訪。

2 討論

2.1臨床特點 1907年，Halsted[3]首次報告了首發腋窩淋巴結增大而乳房未觸及腫塊3例，并提出了OBC的概念。有文獻報道OBC發病率占乳腺癌的0.3%～1.0%[4]。因OBC發病率低，腋窩淋巴結增大可能是其唯一癥狀，故常被忽視，造成漏診、誤診。OBC發生原因有多種學說。Owen等[5]認為原發灶的生長受機體特異生物免疫防御機制的抑制，表現為微小病灶；纖維性乳腺炎造成乳腺組織增厚及病灶深在妨礙了微小原發灶的檢出；癌組織深在且多為粉刺樣組織彌散不形成腫塊。Scoggins等[6]認為在切除的乳腺標本中未發現腫瘤并不能排除原發灶在乳腺的可能，其原發灶可能在乳腺，只是病灶細微，這種原發灶小而轉移瘤大的特點可能是二者在腫瘤演進過程中具有差異性生長的緣故。本文3例常規超聲檢查發現單側腋窩淋巴結異常增大，病變淋巴結形態不規則，呈類圓形，皮質回聲增厚，結門偏移，呈周圍型血流分布，聲像圖表現符合轉移性淋巴結特征，而術前體格檢查、影像學檢查及術后病理檢查均未在乳腺發現原發病灶，進一步驗證了以上理論。同時也提示臨床工作中可能低估了OBC發病率，因其起病隱匿，難以在乳腺內發現原發腫瘤，而常規檢查未發現腋窩異常淋巴結或者發現異常淋巴結卻沒有重視，直至出現乳腺腫塊才就診，易貽誤診治時機[7]。

有文獻報道OBC生存曲線隨轉移性淋巴結數目增加而下降，并與發現腋窩腫塊至就診間隔時間有關，而與轉移淋巴結大小、是否發現乳腺原發癌及原發癌大小無關[8]，故提高臨床醫師和影像醫師對OBC的認識，做到早期診斷和預防誤診漏診極為重要。

2.2診斷 2010年美國乳腺影像學會和美國放射學會推薦采用超聲、乳腺X線、MRI、CT和PET-CT等技術篩查OBC[9]。但是影像學診斷OBC存在不同的優劣勢，如乳腺X線對小結節影、細小簇狀鈣化敏感，而對軟組織辨識力較低；CT和MRI平掃加增強掃描對軟組織分辨率較高，在尋找乳腺原發灶方面具有重要作用，可以確定是否有胸壁受累及其他遠處轉移[10]，但是不能反映腫塊血供等信息及造影劑有過敏等不良反應不能作為檢查和隨訪常規手段。而超聲檢查雖然更依賴檢查醫師對疾病的認知和個人技術能力，但是超聲檢查技術對軟組織腫塊有更強的辨識能力，在分辨低回聲腫塊和了解淋巴結轉移狀況等方面都有較明顯優勢，一直以來超聲因其無創、敏感和可重復性強等優勢，成為OBC最常用的影像學檢查方法。超聲檢查作為此類患者來院檢查第一道關口，能否準確提示可疑淋巴結性質是OBC早期診斷的關鍵。同時超聲引導下FNAC及CNB在OBC的診斷中起著重要作用[11]。FNAC創傷小、穿刺安全性高，但容易出現假陰性或假陽性，并且對判斷轉移灶的組織來源存在局限性，本文例1雖然經FNAC確定為惡性，但其原發灶卻未知來源，導致先后進行了腋窩淋巴結清掃術和乳腺切除術2次治療，增加了手術次數，給患者帶來痛苦和經濟負擔。有學者認為對臨床以腋窩無痛性淋巴結異常增大為首發癥狀的患者，應警惕OBC的可能，需首先行超聲引導下腋窩腫塊CNB或手術切除活組織病理檢查，結合免疫組織化學ER、PR、CerbB-2、GCDFP-15、CK7、CK20和E-Cadherin等乳腺癌組織病理學敏感指標判斷淋巴結轉移癌來源[12]。一旦臨床經病理學檢查證實為來源于乳腺的轉移癌，而體格檢查及乳腺超聲、鉬靶和MRI等檢查均未見明顯乳腺癌征象，同時排除肺癌、卵巢癌及甲狀腺癌等其他導致淋巴結轉移癌的惡性上皮腫瘤，則OBC診斷成立[10，13-14]。

2.3鑒別診斷 臨床上超聲聲像圖上腋窩淋巴結轉移癌應注意與腫瘤性質淋巴結、副乳腺癌、炎性淋巴結和淋巴結結核等相鑒別。①腫瘤性質淋巴結，如各器官轉移性淋巴結、淋巴瘤，其質地較硬，多無壓痛和自發痛，可與周圍組織粘連，活動性較差[15-17]。本文3例腋窩腫塊，2例質韌，1例質硬，活動性均較差，同時形態不規則，血流豐富，均具有惡性淋巴結的特征，易造成誤診。淋巴瘤患者全身可見多處淋巴結增大，同時合并肝、脾增大，實驗室檢查有淋巴細胞增多癥。②副乳腺癌來源于副乳腺，超聲聲像圖特征與乳腺同類腫塊相同[17-18]，CDFI示其血流分布無明顯規律，與淋巴結樹枝樣血流分布不同，本文例2便因將二者混淆造成了誤診。③炎性淋巴結增大呈紅腫、灼熱，有壓痛和自發痛，CDFI示血流豐富，多呈中央性血流分布[17]。④淋巴結結核超聲檢查淋巴結多呈圓形或球形，呈低回聲或無回聲區，相互融合，回聲雜亂不一，伴液化時可見不規則暗區，伴干酪樣壞死時可見鈣化灶[19]，CDFI示周邊有少許血流信號，中央無血流信號，同時其全身癥狀可伴低熱，可資鑒別。

2.4治療及預后 由于OBC發病率低，現仍缺乏診斷和治療的直接循證醫學依據，故在治療策略及手術方式方面都存在較大爭議，多采取局部控制和全身系統治療相結合的綜合治療模式。根據2017年美國國家綜合癌癥網絡指南(NCCN)推薦，分期為T0N1M0的OBC患者選擇乳腺改良根治術或腋窩淋巴結清掃術加全乳放射治療(加或不加腋窩淋巴結放射治療);分期為T0N2M0～T0N3M0的OBC患者需選擇改良根治術，同時根據患者具體情況給予化學治療、內分泌治療或靶向治療[20]。文獻報道OBC患者5 年生存率57.8%～79.8%,預后與轉移性腋窩淋巴結數量有關[2，21]。本文3例均行乳腺改良根治術加腋窩淋巴結清掃術，術后給予化學治療等，隨訪期間無復發。

2.5誤診原因分析 結合本文病例分析OBC超聲誤診原因可能如下:①起病隱匿、發病率低，加之接診醫師對其認識不足，易誤漏診。本文3例來診時超聲檢查均發現腋窩腫塊，但超聲醫師未能細致結合異常淋巴結圖像做進一步推斷和思考，導致誤診。②超聲醫師診斷草率，乳腺檢查未見異常腫塊就慣性思維認為腋窩轉移性淋巴結可能性不大，或者臨床經驗不足，查見異常淋巴結未想到OBC可能。本文例2、例3即為此類情況。③臨床醫師缺乏全面系統診斷思維，不能對病情進行綜合考究。本文例1有食管癌病史，給其診治過程增加了干擾因素，接診醫師首先考慮食管癌因素導致的淋巴結轉移，使診斷方向出現了偏差，而后經上消化道內鏡及PET-CT檢查排除了食管癌復發及其他遠處轉移，方進一步修正了診療方案。

2.6防范誤診措施 ①臨床和超聲醫師要加強對OBC的認識，仔細分析其臨床特點和鑒別診斷關鍵線索，掌握其診斷及鑒別診斷要點。②遇及類似本文病例時，超聲醫師要結合臨床建立科學診斷路徑，對于高度懷疑OBC患者可借助超聲引導下穿刺活組織病理檢查的優勢，早期、準確診斷，把好患者來院診治的第一道關口。③臨床上可聯合多種影像學檢查手段相互驗證，多學科合作相互補充，做到揚長避短，以提高OBC診斷準確率。

綜上所述，OBC起病隱匿，易誤診，超聲、超聲引導下CNB結合多模態影像檢查有助于其術前診斷及輔助手術策略制定。臨床及超聲醫師要加強對OBC認識，掌握其診斷及鑒別診斷要點，建立科學診斷路徑，并聯合多種影像學檢查手段相互驗證，以降低誤診率，改善患者預后。