冠狀動脈慢性完全閉塞病變患者經皮冠狀動脈介入術后不同時程雙聯抗血小板藥物治療及預后觀察

彭育紅，李浩亮，汝磊生，趙玉英，王 剛，郭曉萍，席愛雪，楊 莉

目前，國內外大多數指南及專家共識均推薦經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention， PCI)術后患者應用阿司匹林聯合P2Y12受體拮抗劑進行雙聯抗血小板藥物治療(dual antiplatelet therapy,DAPT)時程至少達12個月[1-2]；但是有研究認為應用DAPT后在最短時間內使用P2Y12抑制劑進行單藥治療是降低PCI術后出血風險的有效手段[3]；而另有研究認為即使采用DAPT，由于臨床因素或冠狀動脈造影因素復雜等原因，在血栓形成風險增加的患者中，發生不良事件的風險仍較高[4]，特別是冠狀動脈慢性完全閉塞病變(chronic total occlusion,CTO)PCI術后支架貼壁不良或支架小梁覆蓋不全引起血栓發生的可能性更高[5]。對PCI術后患者來說，延長DAPT是雙刃劍，可以降低血栓形成概率，但同時也增加術后出血風險[6]。實際臨床中此類患者DAPT情況目前并不清楚。只有充分了解實際臨床中CTO患者抗血小板藥物治療時程、藥物選擇及聯合用藥等情況，才能做出個體化選擇，為制定精準用藥方案提供更多證據。因此，本研究觀察冠狀動脈CTO患者PCI術后不同時程DAPT及預后情況,現報告如下。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取2014年1月1日—2018年1月1日中國人民解放軍聯勤保障部隊第九八〇(白求恩國際和平)醫院收治的符合納入及排除標準的PCI術后采用DAPT的冠狀動脈CTO 480例，男368例，女112例；年齡(60.9±10.4)歲；中位DAPT時間19(11，26)個月；中位隨訪時間34(28，44)個月。按照DAPT時程不同將其分為兩組，采用DAPT>12個月方案者為延長DAPT組[274例(57.1%)]，采用DAPT 12個月方案者為標準DAPT組[206例 (42.9%)]。DAPT方案：阿司匹林(100 mg每日1次口服)加硫酸氫氯吡格雷(75 mg每日1次口服)或替格瑞洛(90 mg每日2次口服)。本研究經醫院醫學倫理委員會批準同意執行。

1.2納入及排除標準 納入標準：經冠狀動脈造影檢查證實為冠狀動脈CTO，左主干、左前降支、回旋支和右冠狀動脈至少有1支血管完全閉塞，且閉塞時間>3個月，至少1支慢性閉塞血管開通，使用藥物洗脫支架成功行PCI，醫生給出的治療方案為DAPT至少12個月，且患者和(或)其家屬簽署相關知情同意書。排除標準：①因心房顫動或瓣膜置換術后需長期口服抗凝藥物者；②對阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷或替格瑞洛過敏者；③PCI術中死亡者；④近期需行外科手術治療預期不能堅持DAPT者；⑤其他可能引起抗血小板藥物使用禁忌情況者。

1.3觀察指標及隨訪終點 觀察比較兩組一般資料、DAPT用藥情況及冠狀動脈病變、PCI情況;采用電話、微信或門診等方式進行隨訪，記錄比較兩組隨訪主要和次要終點事件情況;應用Kaplan-Meier 生存曲線和Log-Rank檢驗評估比較兩組無主要不良心腦血管事件(major adverse cardiovascular and cerebrovascular events， MACCE)生存情況。

隨訪主要終點：全因死亡及MACCE，MACCE包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、靶血管血運重建和非致死性腦血管意外。靶血管血運重建定義為住院行血運重建(PCI或冠狀動脈搭橋術)，狹窄病變局限于支架內或支架相鄰的上下5 mm；非致死性腦血管意外包括缺血性或出血性腦梗死。隨訪次要終點：隨訪期間中重度出血發生，以出血學術研究會(bleeding academic research consortium,BARC)定義的2、3和5型出血事件[7]為參考標準。

2 結果

2.1兩組一般資料比較 延長DAPT組有PCI 史所占比例高于標準DAPT組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組其他一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 不同DAPT時程冠狀動脈CTO兩組一般資料比較

2.2兩組DAPT用藥情況比較 采用阿司匹林加硫酸氫氯吡格雷方案延長DAPT組258例(94.2%)多于標準DAPT組172例(83.5%)；采用阿司匹林加替格瑞洛方案延長DAPT組16例(5.8%)少于標準DAPT組34例(16.5%)，差異有統計學意義(χ2=14.334,P<0.001)。延長DAPT組DAPT用藥13～25個月178例(65.0%)，25～37個月 62例(22.6%)，37～48個月24例(8.8%)，≥48個月10例(3.6%)，中位用藥時間24(15，35)個月。

2.3兩組冠狀動脈病變和PCI情況比較 延長DAPT組左主干、左前降支、左回旋支、多支血管病變及近中段CTO、多處CTO所占比例雖然高于標準DAPT組，但差異均無統計學意義(P>0.05)。兩組右冠狀動脈病變所占比例及植入支架數量、植入支架總長度、最小支架直徑比較差異亦無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 不同DAPT時程冠狀動脈CTO兩組冠狀動脈病變和PCI情況比較

2.4兩組隨訪主要和次要終點事件情況比較 延長DAPT組MACCE發生率和非致死性心肌梗死發生率低于標準DAPT組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組其他隨訪主要和次要終點事件發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 不同DAPT時程冠狀動脈CTO兩組隨訪主要和次要終點事件情況比較[例(%)]

2.5兩組無MACCE生存情況比較 Kaplan-Meier生存曲線分析結果顯示，延長DAPT組無MACCE生存率高于標準DAPT組，差異有統計學意義(χ2=4.549,Log-RankP=0.033),見圖1。

圖1 不同DAPT時程冠狀動脈CTO兩組無MACCE生存情況Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

越來越多的研究發現傳統DAPT時程存在一些局限性[8]，由于缺血風險高的患者出血風險也增加，故針對缺血和出血事件的適當風險分層至關重要[9]。與非CTO患者行PCI相比，CTO患者行PCI通常需要更多數量的支架和更長的支架長度，從而發生缺血性不良事件的風險較高[10-12]。本研究對PCI術后采用不同DAPT時程的冠狀動脈CTO患者預后進行了觀察，結果顯示兩組BARC 2、3和5型出血發生率比較差異無統計學意義；延長DAPT組無MACCE生存率高于標準DAPT組，差異有統計學意義。說明冠狀動脈CTO患者PCI術后采用延長DAPT預后優于采用標準DAPT，且不增加中重度出血。

本研究結果還顯示，延長DAPT組有PCI 史所占比例高于標準DAPT組，差異有統計學意義。說明臨床醫師傾向于在復發性缺血事件高危患者中選擇延長DAPT。有meta分析顯示長時間DAPT需要同時考慮減少血栓形成事件和增加出血風險，接受復雜PCI治療的患者延長DAPT可以降低MACCE[13]。有文獻報道，只有在高風險CTO患者中，如既往發生心肌梗死、多支支架、左主干支架、既往支架血栓形成、糖尿病或彌漫性冠狀動脈疾病，才可從長時間DAPT中受益[14]。CTO符合2017年歐洲心臟病學會(ESC)提出的與支架相關的復發性缺血事件的高風險特征[15]。這些高風險特征主要來自先前發表的研究，尚未在臨床PCI患者中得到全面驗證，大多數DAPT的臨床試驗都排除了CTO患者，另外一些試驗中雖然包括CTO患者，但沒有進行額外的亞組分析來研究延長DAPT對CTO患者的臨床影響[13,16-17]。為此，本研究對冠狀動脈CTO患者PCI術后不同時程DAPT進行了直接比較。Wang等[18]研究認為經歷了復雜PCI的患者會導致更多缺血事件，但未增加臨床相關出血風險，而且這些關聯似乎并未因高出血風險而改變，所以對于進行復雜PCI手術的患者，加強抗血小板治療可能是有益的。上述研究結果與本研究結果一致。

有文獻報道，臨床上5年時仍采用DAPT的患者很少，而且該研究排除了近期急性ST段抬高型心肌梗死患者和有PCI史患者，入組的多是穩定性冠心病患者[19]，可能會影響結果。本研究結果顯示，延長DAPT組DAPT用藥13～25個月178例(65.0%)，25～37個月 62例(22.6%)，37～48個月24例(8.8%)，≥48個月10例(3.6%)。說明隨著時間延長，采用DAPT的冠狀動脈CTO患者有逐漸減少趨勢。

本研究結果顯示，延長DAPT組和標準DAPT組冠狀動脈病變及PCI情況比較差異均無統計學意義。Costa等[6]研究發現長期DAPT增加高出血風險患者應根據心肌梗死溶栓試驗出血風險判斷，而與PCI復雜程度無關。他們認為接受復雜PCI的患者發生缺血事件的風險更高，但是只有在不存在高出血風險的情況下，才能從長時間DAPT中獲益。在相同的情況下，出血的危險性大于缺血風險，可為DAPT持續時間的決策提供依據。本研究結果顯示，延長DAPT組BARC 2、3和5型出血(中重度出血)發生率與標準DAPT組比較差異無統計學意義。

本研究結果顯示，采用阿司匹林加硫酸氫氯吡格雷方案延長DAPT組258例(94.2%)多于標準DAPT組172例(83.5%)；采用阿司匹林加替格瑞洛方案延長DAPT組16例(5.8%)少于標準DAPT組34例(16.5%)，差異有統計學意義。說明兩組大部分患者均采用阿司匹林加硫酸氫氯吡格雷方案，采用阿司匹林加替格瑞洛方案的患者更多地選擇在12個月后改為單藥抗血小板治療。分析原因可能為早些年新型P2Y12抑制劑剛剛上市，所以使用率較低，近年隨著用藥經驗積累，越來越多的冠狀動脈CTO患者選擇使用阿司匹林加替格瑞洛方案。有部分研究支持更早調整DAPT方案，研究報道接受PCI并完成3個月DAPT的高危患者中，與阿司匹林聯合替格瑞洛相比，替格瑞洛單藥治療的臨床相關出血發生率較低，且沒有更高的病死率和心肌梗死或腦梗死風險，替格瑞洛用于低出血風險患者，可減少BARC 3和5型出血并降低病死率[20]。Hee等[21]的單中心研究顯示最初的DAPT方案是連續的，但是從硫酸氫氯吡格雷到替格瑞洛的早期轉換顯示了優化DAPT的意愿，CRUSADE出血評分非常低(<21.5分)的患者可能適合轉換為有效的P2Y12抑制劑。

本研究提示臨床決策應個體化，將來要不要支持冠狀動脈CTO患者PCI術后延長DAPT，可能需要參考一些評分來具體評估。近年對此類患者臨床結果的預測涌現出很多評分，如PRECISE-DAPT評分[22]和DAPT評分[23]等，這些研究大多數是在使用藥物洗脫支架治療急性冠狀動脈綜合征患者中進行的，其中也包括一些復雜PCI患者。將來有必要針對CTO患者進行評分以更精準地治療。

此外，本研究也存在一定局限性。第一，該研究非隨機對照研究，治療的選擇受患者特征及患者和醫生偏好影響；且無法衡量或未記錄的因素可能混淆了治療策略和治療效果之間的關系。第二，本研究納入病例數量相對較少，而且僅針對成功行PCI術的患者。第三，大部分DAPT方案為阿司匹林聯合硫酸氫氯吡格雷，替格瑞洛使用較少。第四，超過12個月的DAPT持續時間由醫師根據患者情況自行決定，有一定偏倚。盡管本研究存在一定局限性，但其仍提供了較長時間隨訪數據，并根據DAPT持續時間進行了直接比較，為冠狀動脈CTO患者制定最佳抗血小板藥物治療計劃提供了一定參考依據，可在一定程度上指導冠狀動脈CTO患者PCI術后抗血小板治療藥物選擇及聯合用藥等問題。