同時伴有HER-2基因擴增及腸母細胞分化的胃腺癌1例

黎美仁，魏淑飛，袁燕平

患者男性，85歲，無明顯誘因出現上腹部悶脹不適1周，間斷發作，進食后加重伴惡心。胃鏡：胃竇前壁近胃角前壁見一潰瘍灶，大小4.0 cm×4.0 cm×0.8 cm，覆污穢苔，底不平，周圍黏膜隆起，可見壞死黏膜，活檢5塊，質脆，易出血。MR示：肝S6段見直徑12 mm稍長T1、T2信號，DWI呈稍高信號，增強掃描動脈早期可見早顯，動脈晚期病灶強化低于周圍肝實質，隨時間延長病灶周圍可見暈樣強化。實驗室檢查：AFP 2 768.88 ng/mL(0～9 ng/mL)。

病理檢查眼觀：灰白色組織5個，最大徑0.2 cm，全取。鏡檢：胃黏膜糜爛，腺體異型增生，多數瘤細胞在間質中呈片狀分布，細胞核大深染、不規則，核仁明顯，核分裂象易見，胞質透亮或粉染(圖1)，少數呈腺管狀或篩孔狀，核復層排列。免疫表型：瘤細胞CK8/18、villin、AFP(圖2)、Glypican-3(圖3)、SALL4(圖4)均陽性，HER-2強陽性(圖5)，Ki-67增殖指數約95%。FISH檢測顯示HER-2基因呈簇狀擴增(圖6)。

病理診斷：(胃竇黏膜)伴有腸母細胞分化的胃腺癌(gastic adenocarcinoma with enteroblastic differentiation, GAED)，HER-2基因擴增。

討論GAED是一種特殊類型的胃腺癌，具有前腸結構，經典形態由胞質透亮的立方及柱狀上皮構成，血清AFP升高，免疫組化至少表達AFP、Glypican-3及SALL4中任意一種標記，該命名由Matsunou等[1]首次提出，與胃肝樣腺癌有重疊。有人認為肝樣腺癌可能是一種實體型的GAED[2]。關于其流行病學特點，國內茍思琪[3]等在377例胃腺癌中檢測出41例GAED，發病率為10.8%(41/377)，發病年齡39～80歲，平均64.8歲，男性多發，占80.5%(33/41)，女性為19.5%(8/41)，男女比為4 ∶1，腫瘤最大徑1.5～18 cm，平均5.53 cm，腫瘤絕大多數為進展期(92.7%，38/41)。

圖1 腫瘤細胞核大深染、不規則，胞質透亮或粉染，核仁明顯 圖2 腫瘤細胞AFP呈局灶陽性，MaxVison法 圖3 腫瘤細胞Glypican-3呈陽性，MaxVison法 圖4 腫瘤細胞SALL4呈陽性，MaxVison法 圖5 腫瘤細胞HER-2呈胞膜強陽性，MaxVison法 圖6 腫瘤細胞HER-2基因呈簇狀擴增，FISH法

GAED的病理診斷并不困難，其具有經典的組織結構及免疫表型。有些病例細胞可以呈多角形，胞質嗜酸性。免疫組化除表達AFP、Glypican-3及SALL4外，還可表達腸上皮分化抗體(CDX2、CD10)和一些原始表型標志物(OCT4、NANOG、CLDN6和LIN28)等[4-5]，研究顯示Glypican-3在GAED中的陽性率最高，約為83%[6-7]。分子遺傳學上，約75%的GAED病例具有SALL4基因擴增[8]。從病理形態學上，主要需與具有透亮細胞的轉移癌進行鑒別：(1)轉移性腎透明細胞癌，腫瘤細胞表達RCC、CAIX、CD10及PAX8，與GAED不難區分。(2)轉移性肝癌：肝細胞癌胞質一般嗜酸性，也可出現透亮細胞，雖然腫瘤細胞均表達Glypcian-3及AFP，但GAED除表達SALL4外，還可表達CK7、MUCIN5AC等胃源性標記，可資鑒別。(3)肝樣腺癌：腫瘤細胞呈肝細胞樣特征，瘤細胞呈條索狀或器官樣排列，核泡狀，核仁明顯，胞質嗜酸性，免疫表型與GAED類似，兩者主要從形態學上進行鑒別。

本例GAED臨床血清AFP明顯升高，瘤細胞多形，胞質透亮或粉染，同時表達三種特有標記，其臨床表現、HE形態及免疫表型都支持GAED的診斷；但其活檢組織中同樣存在明確的腸型腺癌成分，且與GAED瘤細胞存在過渡現象，兩種形態瘤細胞的免疫組化標記基本相同，因此筆者猜測GAED可能是由腸型腺癌間變而來。另外值得注意的是，該例患者瘤細胞HER-2蛋白(3+)，FISH結果證實具有HER-2基因擴增。眾所周知，HER-2陽性腫瘤如乳腺癌、胃癌及膀胱癌等的臨床分期更高，更易出現淋巴結轉移及遠處臟器轉移，患者的生存預期也將縮短。本例患者確診時，已出現肝臟轉移，腫瘤細胞形態比一般的GAED細胞更加多形性，Ki-67增殖指數高達95%則說明腫瘤增殖異常活躍。Fujimoto等[9]在一組包含334例胃癌的大樣本研究中，發現GAED比一般的胃癌更易出現HER-2擴增，且兩者差異具有統計學意義，同時HER-2陽性GAED更易發生遠處臟器轉移，展示了更強的侵襲性。有學者在研究HER-2與GAED的關系時，猜測HER-2基因可能位于GAED相關基因SALL4的上游通路，其擴增可能引起SALL4基因激活，引起SALL4蛋白表達增加，從而促使GAED的形成。

在胃腺癌中出現腸母細胞分化或HER-2基因擴增較少見，而兩者同時發生的則更為罕見。與一般GAED相比，該種類型腫瘤更具侵襲性，預后更差，但有相當一部分患者可以從赫賽汀的靶向治療中獲益，使患者獲得更好的生存期。本例患者隨訪6個月，前3個月接受替吉奧+赫賽汀、多西他賽+赫賽汀、依托泊苷+順鉑+赫賽汀等治療后效果均不佳，后改用阿帕替尼治療3個月，CT示胃部腫塊基本消失，肝臟轉移灶變化不大，現患者精神狀態良好。目前，HER-2陽性GAED相關病例較少，有待于累積更多病例進行多中心、大數據分析。