動脈自旋標記技術定量分析阿爾茨海默病不同階段腦血流量

李棟學，徐 超，曾憲春，尹訓濤，熊真亮，魏昌秀，楊正貴，王榮品*

(1.貴州省人民醫院放射科 貴州省智能醫學影像分析與精準診斷重點實驗室 精準影像診療示范型國際科技合作基地，2.神經內科，3.心理科，貴州 貴陽 550002)

阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)是以進行性不可逆記憶減退及認知功能下降為主要表現的神經退行性疾病[1]，目前對于中晚期AD尚無有效治療方法，早期發現及干預是延緩病程、減慢進展的關鍵。載脂蛋白E攜帶者、平均動脈壓高、短暫性腦缺血等腦血管危險因素致血管損傷、神經血管單元破壞與AD發生發展有重要關系[2-4]。本研究基于三維動脈自旋標記(arterial spin labeling, ASL)技術定量測量腦血流量(cerebral blood flow, CBF)[5]，觀察AD不同進展階段[6]，即主觀認知功能下降(subjective cognitive decline, SCD)、輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment, MCI)及癡呆(dementia)的CBF改變，分析其與年齡、簡易精神狀態量表(mini-mental state examination, MMSE)和蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment, MoCA)的相關性，評價各腦區CBF鑒別AD不同階段的效能。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年1月—2019年12月經臨床診斷的22例AD(AD組)、22例MCI(MCI組)和25例SCD患者(SCD組)，同時招募25名年齡及性別匹配的正常志愿者為對照組(NC組)。AD組男9例，女13例，年齡55～82歲，平均(71.5±8.4)歲；MCI組男10例，女12例，年齡57～86歲，平均(71.8±8.2)歲；SCD組男11例，女14例，年齡60～91歲，平均(70.4±7.1)歲；NC組男10名，女15名，年齡60～81歲，平均(69.3±5.2)歲。納入標準：AD符合美國衰老研究所-阿爾茨海默病協會聯合發布的診斷標準(NIA-AA)[7]；MCI符合Petersen診斷標準[8]，且未達AD標準；SCD符合《中國阿爾茲海默病臨床前期主觀認知下降診斷流程與規范專家共識》[9]標準，即主觀感覺記憶下降而非其他認知功能，且對認知減退存在擔憂。排除標準：腦器質性疾病；神經精神疾病；圖像質量差及后處理過程中圖像與標準腦對應差。MMSE和MoCA量表評分：AD組MMSE評分14～23分，平均(18.9±3.4)分，MoCA評分14～19分，平均(16.6±1.9)分；MCI組MMSE評分18～29分，平均(23.0±2.7)分，MoCA評分15～25分，平均(20.0±3.0)分；SCD組MMSE評分26～30分，平均(28.7±1.3)分，MoCA評分26～30分，平均(28.0±1.6)分；NC組MMSE評分28～30分，平均(29.7±0.6)分，MoCA評分26～30分，平均(28.9±1.2)分。

1.2 儀器與方法 采用GE Discovery MR 750 3.0T MR儀行頭部掃描。采集常規序列圖像、3D T1WI及3D-ASL圖像。3D T1WI：TR/TE 8.5 ms/3.2 ms，翻轉角15°，FOV 256 mm×256 mm，矩陣256×256，層厚1 mm；3D-ASL，TR/TE 5 357 ms/10.7 ms，矩陣240×240，激勵次數3次，標記后延遲時間2.5 s，FOV 240 mm×240 mm，層厚4 mm。于GE后處理工作站獲得ASL控制像、ASL標記像及CBF圖。采用標準化ROI測量方法提取各腦區CBF值，以SPM12軟件包(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)在MATLAB(MathWorks, Natick, MA, USA)上將ASL控制像和CBF圖匹配至各自的3D T1WI上，再將其配準到東亞人腦模板，并行高斯平滑處理。于腦網絡組圖譜[10]中選取雙側蒼白球(globus pallidus, GP)、殼核(putamen, PU)、尾狀核(caudate nucleus, CA)、海馬(hippocampus, HP)、丘腦(thalamus, TH)、額葉皮質(frontal cortex, FC)、頂葉皮質(parietal cortex, PC)和枕葉皮質(occipital cortex, OC)的ROI，并提取其CBF值。

1.3 統計學分析 采用SPSS 19.0統計分析軟件。以±s表示符合正態分布的計量資料。采用單因素方差分析比較組間年齡差異。計數資料比較采用χ2檢驗。以年齡、性別為協變量，采用協方差分析比較組間CBF值差異，兩兩比較采用SNK法。以Spearman相關分析觀察CBF值與年齡的相關性；以年齡及性別為控制變量，采用偏相關分析觀察CBF值與MMSE、MoCA評分的相關性。應用MedCalc軟件繪制各腦區CBF值鑒別AD不同病程的ROC曲線，評價其診斷效能。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

4組間年齡(F=0.61，P>0.05)、性別(χ2=0.19，P>0.05)差異均無統計學意義。

2.1 組間CBF值比較 排除年齡及性別影響后，4組間各腦區CBF值差異均有統計學意義(P均<0.01，表1)。兩兩比較，除腦區OC外，AD組和MCI組其余腦區CBF值均較NC組降低(P均<0.01)；SCD組CA、PU、TH的CBF值與NC組差異均有統計學意義(P均<0.05)，而AD組各腦區CBF值與MCI組差異均無統計學意義(P均>0.05)，見表1、圖1。

2.2 相關性分析 NC組各腦區CBF值與年齡及量表評分均無明顯相關 (P均>0.05)。AD組TH的CBF值與年齡呈負相關(r=-0.562，P=0.006，圖2A)，HP的CBF值與MoCA評分呈正相關(r=0.584，P=0.007，圖2B)，其余CBF值與臨床指標無明顯相關((P均>0.05)。MCI組HP的CBF值與MoCA(r=0.595,P=0.006)、TH的CBF值與MMSE(r=0.689,P=0.001)評分均呈正相關(圖2C)，其余CBF值與臨床指標無明顯相關((P均>0.05)。

2.3 診斷效能 各腦區CBF值均可區分AD、MCI與正常人，僅PU及TH的CBF值可區分SCD與正常人，見表2。針對組間差異有統計學意義的腦區CBF值分別繪制其鑒別AD與SCD及MCI與SCD的ROC曲線，結果顯示HP、CA、PU、TH、FC、PC及OC的CBF值鑒別AD與SCD的AUC分別為0.87、0.89、0.81、0.94、0.87、0.89和0.86(P均<0.01)；HP、TH、FC、PC及OC的CBF值鑒別MCI與SCD的AUC為0.79、0.96、0.77、0.88和0.81(P均<0.01)，見圖3。

表1 4組間不同腦區CBF值比較[ml/(100 g·min)，±s]

表1 4組間不同腦區CBF值比較[ml/(100 g·min)，±s]

組別HPGPCAPUTHFCPCOCAD(n=22)37.16±5.78*#30.99±4.08*#29.87±3.19*#35.77±3.95*#39.66±6.50*#40.29±6.34*#36.68±7.47*#37.23±8.30*#MCI(n=22)40.23±4.20*#31.87±4.66*31.00±4.29*36.87±5.29*41.75±4.69*#44.81±4.99*#39.59±5.87*#40.77±6.50#SCD(n=25)47.14±6.5534.69±5.2536.96±4.49*41.00±5.31*54.19±5.99*52.62±8.4350.52±7.5349.43±7.39NC(n=25)48.52±4.2736.65±4.4435.71±2.9241.00±5.3147.06±6.2051.03±5.2546.72±5.8245.53±5.43F值22.947.1719.1513.5632.8517.7420.313.09P值<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01

注：*：與NC組比較P<0.05；#：與SCD組比較P<0.05

圖1 全腦軸位CBF-T1W融合圖像 A.患者女，70歲，AD； B.患者男，71歲，MCI； C.患者女，69歲，SCD； D.志愿者男，70歲

圖2 AD組、MCI組CBF值與年齡及量表評分的相關性散點圖 A.AD組TH的CBF值與年齡； B.AD組HP的CBF值與MoCA評分； C.MCI組HP的CBF值與MoCA及TH的CBF值與MMSE評分

表2 各腦區CBF值鑒別AD、MCI、SCD與正常對照的ROC曲線結果

3 討論

AD發病機制復雜，有學者[3]認為血管損傷致血管床減少和血腦屏障破壞引起相應腦區血流灌注減少在AD發病中起重要作用。血流灌注減少降低認知障礙閾值，加快AD進展；血管危險因素導致神經血管單元(血管內皮因子、膠質細胞和相鄰神經元)損傷，使血管儲備耗盡，破壞血腦屏障，降低大腦的修復能力而致AD[11]。

圖3 各腦區CBF值鑒別AD與SCD(A)及MCI與SCD(B)的ROC曲線

3D-ASL是利用自身血液質子為內源性示蹤劑的MR灌注成像技術，可無創定量評估腦血流灌注，敏感性及可重復性高[12]，診斷AD效能與SPECT相當[13-14]。相比正常人，AD、MCI患者CBF值均減低，不同腦區灌注存在差異[11]。ASL獲得的腦CBF改變與AD嚴重程度存在相關性，額葉灌注異常與MCI向AD進展相關[15-16]。本研究基于血流灌注異常易累及腦區，應用3D-ASL成像觀察不同AD進展階段腦CBF變化。

既往研究[15,17-18]指出，AD存在多個血流灌注異常腦區。本研究選取GP、PU、CA、HP、TH、FC、PC和OC進行分析，發現AD組及MCI組多個腦區CBF值低于SCD組和NC組，提示AD及MCI存在廣泛腦血流灌注減低，與既往研究[16，18]結果相符。既往ASL研究[19]發現AD部分萎縮皮層呈高灌注改變，可能與腦灌注代償有關。本研究中SCD組TH的CBF顯著高于NC組，AD、MCI組未見CBF增高。SCD為AD臨床前期階段，后期發生AD可能性大，推測其TH腦灌注顯著升高可能與病程早期代償作用有關；而AD組與MCI組各腦區CBF值差異無統計學意義，可能由于病程重疊或樣本量小而影響結果，有待進一步觀察。

本研究中，SCD階段TH的CBF代償性增高，AD組TH的CBF值隨年齡增長而減低。推測在疾病早期，因側支循環作用，血管神經單元破壞尚未引起局部灌注減低，部分腦區甚至代償性增高；隨病程進展至AD，血管損傷加重、血管床減少，導致TH灌注代償作用喪失呈灌注減低狀態。另外，AD、MCI組HP的CBF值與MoCA量表評分呈正相關，提示該區域CBF可能反映病情嚴重程度，符合STAFFEN等[15]的研究結論。

本研究發現，多個腦區CBF值可分別區分AD、MCI與正常人，僅PU及TH的CBF值可區分SCD與正常人，但TH的CBF值增高跟腦灌注代償性調節有關，其調節機制因人而異，且受多種因素影響，不適用于鑒別診斷；多個腦區CBF值鑒別診斷AD或MCI與SCD的AUC較高，與COLLIJ等[20]的研究相符。

綜上所述，AD及MCI存在廣泛腦灌注減少；SCD部分腦區存在灌注代償；HP、TH、FC、PC、OC的CBF值對診斷及鑒別診斷AD不同進展階段有一定價值。但本研究為單中心研究，且樣本量少，難以避免選擇性偏倚，有待進一步深入觀察。