上市前藥物臨床試驗知情同意書的撰寫體例與思考*

訾明杰，梁 虹，李 睿**，高 蕊**

(1 中國中醫科學院西苑醫院/國家中醫心血管病臨床醫學研究中心，北京 100091，drzimingjie@126.com；2 北京卓海律師事務所，北京 100020)

2020年4月23日，國家藥品監督管理局、國家衛生健康委員會聯合發布《藥物臨床試驗質量管理規范》(以下稱“新版GCP”)[1]。新版GCP是對藥物臨床試驗全過程的技術要求，明確規定了研究機構、倫理委員會、申辦者、研究者等各方參與者的責任，并對臨床試驗過程提出了建立質量管理體系的要求。是對藥物臨床試驗質量管理規范的一次全面升級，對受試者保護要求的進一步提高。新版GCP對知情同意書要素進行了細化，如何將規范要求落實到藥物臨床試驗實踐是擺在我們面前的緊迫任務。

知情同意書(inform consent form， ICF)是受試者保護的重要措施，也是倫理審查的重要內容。藥物試驗在我國尚屬新興產業，現有法律法規對藥物試驗中《知情同意書》的性質、法律主體并無具體認定。盡管《中華人民共和國侵權責任法》第五十五條、《最高人民法院關于審理醫療損害責任糾紛案件適用法律若干問題的解釋》第五條第二款[2]對于臨床診療活動中的知情同意書具有明確要求，但上述要求并不完全適用于臨床試驗。司法實踐認為[3-4]，知情同意書的簽約主體包括受試者、申辦者和臨床試驗機構，即受試者同時與申辦者、研究機構成立藥物臨床試驗合同關系,并且提供給受試者的知情同意書屬于格式合同，對知情同意書內容應當適用格式條款的解釋規則[5]。

在新版GCP中對ICF提出具體要求的章節有第二章的術語及其定義、第三章的倫理委員會、第四章的研究者、第五章的申辦者，其中第二十四條具體規定了ICF必須具備的二十個要素(以下簡稱“要素”)。只有依據研究方案、臨床操作實際情況將這些要素有機、有序組合，才能撰寫完成一份合格的知情同意書。為便于臨床研究者更好地理解新版GCP對于ICF的要素，本文結合新版GCP相關條文以及倫理審查種經常發現的錯誤或疏漏，探討上市前新藥類的ICF的文本撰寫，供申辦者及研究者在設計并撰寫時參考使用、倫理委員會審查及指導時為參考藍本。

1 某臨床試驗知情告知頁——導言/引言

此段描述是對要素(一)臨床試驗概況的大致介紹。可以參考如下表述：

“尊敬的受試者/患者：

您好！您的醫生已診斷您患有××××疾病。歡迎您自愿參加××××臨床試驗，并對您的參加表示衷心的感謝。在您決定是否同意參加該研究之前，請仔細閱讀以下內容，它可以幫助您了解該項試驗以及為何要進行這項試驗，試驗的程序和期限，參加試驗后可能給您帶來的益處、風險和不適。如果您愿意，您也可以和您的親屬、朋友一起討論，或者請您的醫生給予解釋，幫助您作出決定。”

2 試驗背景

這一部分往往相當于試驗方案的背景描述，應按照要素(一)(九)的要求，對試驗的大致情況、除臨床試驗藥物之外其他可供選擇的藥物和治療方法進行描述。

分析：這部分內容撰寫時經常出現的問題有：對目標疾病現有的治療情況表達不明確、對現有治療藥物的不足表達不清、對試驗用藥物的前期研究結果不能簡要概述等。有研究發現替代的治療方法或目前可供選擇的治療方法在知情同意書要素中缺失率較高[6-7]。這些問題易造成受試者無法充分理解臨床試驗的意義或者對試驗藥物持懷疑態度，進而降低潛在受試者參與試驗的積極性[8]。

3 試驗介紹

這部分內容應介紹試驗的基本情況，是對要素(二)(三)(二十)的描述，包括對試驗目的、試驗干預方法/措施和隨機分配至各組的可能性、該試驗預期招募的受試者人數等的描述。

分析：倫理審查時發現，這部分的最大問題在于對隨機分組的表達欠準確，或過于繁雜晦澀，或一筆帶過，這兩種情況均不利于受試者對該程序充分理解。因此，建議不要列出所有計劃參與的中心，因為如果試驗后期發生參研中心變更，就需要變更知情同意書此部分，加之知情同意書可能為印刷版本，會因為修改導致反復印刷從而增加不必要的消耗，也增加了研究者工作量，同時也可能增加受試者理解的困擾等。建議對參與中心列明牽頭單位、其他的參與中心可以用下劃線空格代替，方便其他中心填寫使用。對于每個中心可能納入的受試者例數也可以用此法，便于臨床實際操作。

4 參加人群的特征

此部分對應于要素(四)(五)的部分描述，對于受試者需要遵守的試驗步驟，包括對創傷性醫療操作進行撰寫時，應該簡潔明了、清晰有序；對于受試者的義務描述要有邏輯性，可以按照時間順序或者隨訪的順序等進行描述。

分析：比較常見ICF的撰寫操作是將試驗方案中的納排標準直接寫入這一部分，需要注意的是試驗方案中的納排標準一般為醫學專業術語，撰寫ICF時應將其轉化為通俗易懂的語言表達，以方便受試者理解。

5 試驗的總體過程

這部分內容在知情同意書中非常重要，也是所占篇幅較長的部分，是對要素(五)(六)(十九)的細節描寫，包括受試者需要遵循的整個試驗過程，主要包括所有涉及的檢驗、檢查項目及創傷性操作的時間點、占用總時長、隨訪/回訪的時間點等；以及合并用藥，試驗過程中飲食的禁忌等注意事項。如果隨訪的次數較多、隨訪周期較長或者用藥的過程復雜，也可采用表格逐條列出，目的是讓受試者明確具體的流程，也有助于保證受試者后期較好的依從性，應注意語言措辭的準確、親和。

分析：倫理審查時，這部分內容常見問題是語言重復冗長或過于簡單，無法簡要、清楚地描述臨床試驗的流程。建議撰寫者根據具體的試驗流程設計語言和表達的形式。

6 您的權益

這部分需要明確告知受試者的權益，充分尊重受試者的自主決定權。這也是體現受試者權益保護的重要內容之一，是對要素(八)(十三)(十六)(十七)的描述，比如關于獲益：

“您和/或社會將可能從本項試驗中受益。您將獲得一種治療××××(目標疾病)新藥的機會，您的病情可能得到改善；同時您的參與也將為研制一種治療本病的新藥作出貢獻。本項試驗可能幫助開發出一種新的治療本病的藥物/治療方法，以用于其他患有相似疾病的患者。”

分析：這部分常出現的問題是表達生硬，或者夸大獲得的治療效果等。在非治療性臨床試驗比如I期需要納入健康受試者的研究中的受試者不會有獲益，在此段中必須明確表述。

7 可能出現的不良反應和安全措施

此部分要明確告知受試者參與本次試驗可能帶來的風險及不適，是對要素(七)(十)(十七)等的細節描述。在對潛在風險進行描述時，應準確告知基礎治療和試驗用藥的信息，包含試驗藥物已發現的不良反應、對人體可能產生的預期風險或不便(必要時,包括對胚胎、胎兒或哺乳嬰兒的風險)等；研究將采取的安全措施以及發生損害時可以獲得的治療和補償等信息。

可以如下描述，“所有治療藥物都有可能產生副作用。參與本次研究，將使用××××藥物，截至目前已經發現的該藥物可能出現的不良反應有：××××。您的主管醫生將采取××××措施。如果在研究中出現了與研究相關的損害或疾患，或者因使用了試驗藥物出現了不良反應，請您立刻聯系您的醫生(聯系方式見下文)，他們會給您提供必要的醫療和建議。××××(申辦者的名稱或承擔賠償或補償的主體名稱)已為本次試驗購買了保險，如果在試驗期間因使用試驗藥物或在遵守試驗中規定的正常程序時造成身體損害，診療該損害所產生的醫療費用及相應的經濟補償，將由申辦者××××承擔。這一點已經在我國《藥物臨床試驗質量管理規范》中作出了規定。您在研究期間需要按時到醫院隨訪，這一些都可能給您造成麻煩或帶來不方便。

在試驗過程中，如果出現了新的安全性信息，可能會對您的健康或治療產生影響時，我們會及時告知您，以便您確認是否繼續參與試驗。

分析：倫理審查常發現：風險描述避重就輕或者不談及不良反應等風險[9]；在描述保險時，最常見的錯誤描述是“申辦方已為您購買了試驗保險”，但保險憑證中實際的被保險人是申辦者或者承擔試驗的中心，并非受試者。在臨床試驗開始前，尚未知曉確切受試者情況下購買的保險，往往不會明確到個人，且賠付的對象也不會是受試者；再者，購買臨床試驗保險只是轉移風險的一種形式[10]。有些藥物臨床試驗觀察周期比較長，受試者回到家中服用藥物，對于這種情況，就更應該明確告知發生疾病變化或者合并癥狀改變時，受試者可以采取的應急措施，這也是減小風險的一種重要的內容。

需要注意的是，新版GCP在保護受試者的細節方面作了進一步的要求，即如果在臨床試驗進展中出現新的可能影響受試者繼續參加試驗的信息，比如有新的安全性信息發布，應及時告知受試者或者其監護人，并承諾會在該種情形下再次告知。

8 費用的承擔

此部分是對要素(十一)(十二)的細節描述。可以描述為“本試驗將提供免費的試驗用藥和試驗過程中三次B超檢查、四次血常規檢查，同時，本試驗還將統一提供應急用藥物××××。對于您已經服用的基礎常規用藥是根據臨床指南的指導而開具的處方，故不在本試驗的承擔范疇內。在每次隨訪結束后，本試驗將支付您100元的交通費作為補償。”

分析：研究者在撰寫ICF時有時會誤將補償作為受試者的獲益/受益寫入“受試者的利益”要素，將“免費提供的試驗藥物和目標疾病相關的檢查”、交通費用及誤工費用等補償作為獲益，這顯然是不妥當的，申辦者提供試驗藥物和相關檢查費用是其職責，也是藥物臨床試驗應有的程序，具體可以參見新版GCP第三十九條。在申辦者給予的交通補償，應該為每次隨訪后發放。

9 終止您參加試驗的理由

該部分是對要素(十八)的陳述。可以描述相應的條件及程序，比如：“①研究者判定進行試驗對您有害；②如果您出現了××××、××××、××××等情況(這些情況往往是研究中止標準中所描述的狀況)；③您未按醫生的指導用藥； ④研究過程中發生了嚴重不良反應； ⑤臨床試驗被管理部門取消。發生了上述情況，處于對您安全性的考慮，研究者有權不征得您的同意而終止您參加試驗。”

分析：當研究者發現受試者在研究過程出現不良事件或嚴重不良事件時，經過觀察并結合受試者的情況判定如果繼續進行試驗對受試者確實有害，或者受試者出現了中止標準中的狀況，以及可以判斷為發生嚴重不良反應等情況，為確保受試者的安全，應和受試者及時溝通，并盡可能得到受試者的配合對受試者進行安全性的檢查。

10 保密性

此段落也是對受試者權益保障的重要內容，是對要素(十四)(十五)的陳述，對于授權的對象、授權可以核實的內容都應該明確表述，同時，對于發表時身份信息的保密也應在此做交代。

分析：新版GCP規定在臨床試驗的信息和受試者信息處理過程中應當注意避免信息的非法或者未授權的查閱、公開、散播、修改、損毀、丟失。一般而言，被授權者往往是監查員、稽查員、倫理委員會和藥品監督管理部門檢查人員，這些人員查閱受試者的原始醫學記錄，是為了核實臨床試驗的過程和數據，這也是授權的范圍。每個藥物臨床試驗機構應該充分重視授權可以查閱受試者的相關信息記錄的身份和角色，必要時應在管理制度或該項試驗的研究者手冊中明確相應的程序，以切實保護受試者的信息保密性。

11 知情同意書的簽署

知情同意的簽署應采用黑體加粗文字載明確認和風險提示條款。

分析：ICF屬于格式合同，按照《中華人民共和國合同法》第三十九條，申辦者作為提供格式條款的一方應采取合理的方式提請受試者注意免除或者限制其責任的條款，并按照對方的要求，對該條款予以說明。如未履行提示或者說明義務，致使受試者沒有注意或者理解與其有重大利害關系的條款的，則根據《中華人民共和國民法典》第四百九十六條，受試者可以主張該條款不成為合同的內容。上述要求同樣適用于ICF及相關資料中應給與風險提示的其他條款。所以這里強調ICF簽署中的內容要和告知欄的內容對應，并保持一致。清晰明確地寫出知情同意責任者及受試者安全問題的聯系人及聯系電話，并請受試者或親屬代理人在充分理解和斟酌后理性作出的決定并落款簽字。

12 其他

知情同意書還有一些需要注意的內容，一方面是語言的描述應當通俗易懂，表達方式親和，使受試者或者監護人、代理人，或者見證人容易理解；另一方面是對簽署人的要求，新版GCP要求受試者或者監護人、代理人以及執行知情同意過程的研究者應當分別簽字和簽署日期，對于缺乏閱讀能力/閱讀能力受限，或者限制民事行為能力人，都應當盡量取得受試者本人及監護人的書面知情，即應當簽字、簽署日期。對于緊急情況下的簽署以及兒童受試者的簽署要求，新法規給予細節的指導，也需要請研究者根據不同的受試人群斟酌簽署的形式。

13 小結

以上就是對上市前藥物臨床試驗成人知情同意告知書的撰寫體例的分析和分享。不同的臨床試驗對于新版GCP要求的ICF的二十個要素會有語言和內容的不同，但ICF應完全覆蓋這些要素，以切實達到知情告知的要素完整、信息完整，并且充分告知、充分尊重自主自愿原則，從ICF的角度保障受試者的權益和安全。規范、完整的ICF的撰寫不僅僅是申辦者，也是研究者、研究機構、倫理委員會的共同責任。