必要性、正當性、知情同意兼顧的患者利益最佳：一例男性性腺發育不良患兒診治的倫理視角

施 敏，李勁松*，黃琦程，陳周彤，邱文娟，夏衛萍，童劍云

(1 上海交通大學醫學院附屬新華醫院醫學倫理委員會，上海 200092，shiminxh@163.com；2 上海市康正律師事務所，上海 200080)

性腺發育不良是一組病因、病種、分類和治療都很復雜和罕見的遺傳性疾病。由于性腺發育不良以及相關的性別選擇與決定問題涉及遺傳、解剖、生理、心理和社會學等諸多方面，同時也會引發一系列倫理問題。醫院倫理委員會在性腺發育不良患者性別選擇等決定性治療中發揮著極為重要的作用。隨著醫學技術的不斷發展，近年來越來越多的性腺發育不良患者較早地被診斷發現。面對日益增加的性腺發育不良患者外科治療的訴求，完善相關診療常規，建立倫理審查規范和注意事項顯得尤為迫切。

上海交通大學醫學院附屬某醫院醫學倫理委員會對一例罕見的17β-羥類固醇脫氫酶缺陷癥3型所致的男性性腺發育不良患兒手術治療進行了討論，從醫學倫理學的視角進行充分權衡和多維度考慮。這個典型臨床案例討論的焦點問題，提出的建議及形成的結論，對性腺發育不良的倫理審查具有一定的探討價值和實踐指導作用。

1 案例

患兒，8歲；社會性別：女。該患兒2012年出生于河南省某縣級婦幼保健院，當時未針對患兒外陰異常做進一步檢查。其父母雖發現異常，但認為長大了就會好轉，沒有足夠的重視，一直按照女孩來撫養。隨著年齡增長，患兒癥狀未有明顯好轉，到當地醫院就診，查體發現其陰蒂肥大，似有陰莖，尿道、陰道共同開口，染色體核型分析提示：46，XY。到某醫院進一步診治，經過全外顯子測序基因檢測發現17BHSD基因的復合雜合突變。絨毛膜促性腺激素激發試驗提示睪酮和雙氫睪酮水平升高2～3倍，提示睪丸仍具有一定雄激素分泌功能。B超檢查顯示：患兒雙側睪丸腹股溝可及，無子宮、卵巢。綜合上檢查結果，診斷為：男性性腺發育不良、17β-羥類固醇脫氫酶缺陷癥3型(17β-HSD3)。

17β-HSD3是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，由其編碼的HSD17B3基因突變導致17β-HSD3缺陷癥引起雄烯二酮不能向睪酮轉化，該病的典型表現為出生時呈現女性外觀，但檢查后可見陰囊融合、陰道盲端、輕度的陰蒂增大、腹股溝區可及未下降的睪丸等畸形[1]。受以往診治水平的限制，目前這類患者以男性或女性身份生活均有報道。但根據目前國際上多數臨床中心的建議，仍傾向于保持患者男性身份。故經兒童泌尿生殖系統疾病聯合門診評估后，建議患者前往臨床心理科就診完善性心理評估，逐漸轉變為男性社會性別。或暫不進行性別選擇，待其有足夠認知接受自身疾病、認定性別后再進行性別選擇。但必須經過醫院倫理委員會討論通過才能實施。

患兒強烈要求選擇女性社會性別，父母考慮到無法忍受性別轉變在當地農村所帶來的歧視和偏見，向醫院提出盡快將其外生殖器通過手術變更為女孩，并去除男性性腺的申請。科室向醫務部提交了患者行“切除雙側腹股溝睪丸及陰蒂整形、陰道成形術”的申請，并提請倫理委員會審查討論。

2 討論

性腺發育不良患者應該盡早明確診斷并進行及時治療。治療時需要綜合考慮患者的基因性別、染色體性別、生理性別、社會性別、生殖器表型、優勢性腺及其潛在的生育能力。性別的選擇應在尊重患者本人意愿的同時，爭取使其認定的性別與遺傳、生理功能盡可能保持一致。基于上述原則，倫理委員會討論時考慮的要點，主要從患兒的安全、健康、合法權益的保護等方面來進行。主要遵循必要性和正當性原則(有充分的理由、有其他證據支持)、知情同意原則、患兒最佳利益原則[2]。

2.1 自主還是被動？患兒選擇社會性別意愿真實性的問題

患兒選擇的社會性別是不是其真實意愿的表達？父母對孩子未來的撫育、學習、工作及婚姻等一系列問題的焦慮，是否會潛在地影響患兒性別的最終選擇？患兒成年以后能否按照未成年時選定的性別適應社會生活？這是圍繞患兒選擇意愿的真實性展開討論必須考慮的問題。

眾所周知，性別取向的確定是性腺發育不良患者選擇治療方法、決定治療最終效果的前提。在治療時，首先要考慮社會性別和心理性別，應從生理功能、心理及社會認知等多方面進行綜合判定。醫學界著名的“約翰/瓊”案例常被引用，包皮環切術的失敗讓不到2歲的約翰在建議下變性并改名為“瓊”，造成該患兒心理性別與社會性別不一致，引發了一系列痛苦的成長經歷，說明不應夸大后天因素和夸大激素的作用。該17β-HSD3患兒自出生時即被認為是女孩，一直以來是以女孩方式撫養的，在無意識中形成自己是女性的性別意識，所以她強烈要求繼續女孩的身份生活學習。但是，該患兒剛滿8歲，屬于限制民事行為能力人，實施民事法律行為由其法定代理人代理或者同意，模糊的性別給當事人和家庭帶來一定的困擾，父母的決定是否是在準確把握患兒自身的心理特征后作出的，是否在尊重患兒愿望的情況下作出的？倫理委員會必須對這些情況進行審慎評估。患者成年以后是否接受未成年時治療的性別依然不確定。因該患者已經對自己性別身份有一定認識，應密切觀察其心理狀態與社會適應，給予必要的干預措施，積極引導，盡可能使其性心理健康發展。

可見，當事人強烈的意愿并不一定是理性的選擇。倫理委員會建議患兒結合客觀條件，從主觀角度認定或者選擇自己屬于男性還是女性，切忌僅憑外生殖器外形及染色體性別，輕率地確定性別取向。采取積極措施，爭取使生理性別、性心理發育和性別角色的形成更為合理。

2.2 男性還是女性？目前國際上仍存在爭議的17β-HSD3缺乏癥患兒的性別選擇問題

17β-羥類固醇脫氫酶是一種選擇性表達在睪丸和前列腺的蛋白質，其作用是催化雄烯二酮向睪酮的轉化。17β-HSD3缺乏癥是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病，患兒由于HSD17B3基因突變，導致17β-羥類固醇脫氫酶合成不足，無法催化睪丸中雄烯二酮向睪酮的轉化。另一方面，睪酮除了由睪丸合成和分泌，腎上腺亦可合成少量睪酮。在本疾病中，這種睪酮的缺乏對患兒的影響主要表現在以下兩個方面：

首先，雄激素水平在胎兒外生殖器的性別分化中發揮了極其重要的作用。由于本病患兒在胎兒期合成睪酮不足，原始生殖器缺乏相應刺激，從而表現出不同程度的女性化。這就造成了許多患兒出生時就被父母理所當然地當作女孩撫養，本案例中的患兒即為該種情況。

其次，當患兒進入青春期后，雖然外生殖器為偏女性外觀，但由于不存在女性性腺(卵巢)，因而無法合成分泌雌激素，故不能啟動向女性的第二性征發育。相反，由于少量雄激素合成，患兒會出現部分男性化體征，如：陰莖發育、喉結生長、聲音低沉等。在對本病缺乏充分認識的時期，常有“女性”患者因此就診。

這類患兒的性別選擇目前在國際上仍未達成統一共識。根據現有文獻報道，此類患者仍以女性社會性別生活為主[3]，最終按照女性撫養的患者選擇變性為男性的概率約為39%～64%[4]。無論是男性還是女性身份，大部分患者的社會適應良好，性別認同無障礙[5]。隨著對疾病認識的不斷加深，一方面患者首診年齡也在前移，許多患者在兒童期就以雙側腹股溝腫塊甚至在嬰兒期以陰蒂肥大就診；另一方面醫生給予明確診斷的時間也相應提前，給患者選擇性別留有更大空間。根據全球性發育異常聯盟的指南，推薦以男性身份撫養此類患兒[6]。但同時也有學者提出，如果選擇女性性別，盡早實施雙側睪丸切除術有利于日后獲得女性性別認同[4]。也有一部分學者強調，在作醫學決定前應遵循保持身體完整性，提高生活質量，依從患者意愿等倫理原則，認為除了醫學緊急情況，在獲得患兒完全同意前暫停所有男性化或女性化手術[7]。

2.3 即刻還是延遲？17β-HSD3缺陷癥患兒手術時機的選擇問題

17β-HSD3缺陷癥患者最終社會性別不同，選擇時機不同，其治療也不同。如撫養性別為男性，除隱睪固定術外，一般不需額外治療，青春期可自動啟動男性化發育，部分患者可能需要小劑量睪酮替代治療及外陰整形術[8]。有研究指出 17β-HSD3 缺陷癥患者睪丸生殖細胞惡變率高達28%[9]，需定期監測睪丸以防止惡變可能[10]；如撫養性別為女性，若睪丸未及時摘除，可出現青春期依賴的男性化發育，據文獻報道，約有 39%～64% 的患者在青春期或成年早期最終選擇女性至男性的性別轉換[11]。

那么，患者的手術時機什么時候最合適？這些手術時機的選擇是即刻開展還是可以延緩呢？一般遵循盡快手術的原則。如果患兒沒有及時進行恰當的手術治療，隨著青春期的到來，其男性生殖器、生殖腺和第二性征開始逐漸體現，使其所形成的性別特征與生殖腺定義的性別特征之間的矛盾充分暴露，加劇了性別沖突。當下，社會公眾對性腺發育不良群體的寬容度并不高，極易造成誤解和歧視，再加上患者自身的生理缺陷，容易產生自卑心理、孤僻性格，導致嚴重的身心障礙。給患兒和家長提供一個有利于患兒成年后性別認同的治療方案顯示出時間上的緊迫性，但也不應該因為時間緊迫而草率作出決定。

2.4 復雜還是單純？廓清性腺發育不良手術與性別重置技術的區別

性腺發育不良的手術治療大多根據選擇的性別對性腺進行保留或切除，這就涉及性別變更的手術問題。當前，我國有關性別變更的主要依據是2017年原國家衛計委辦公廳出臺《性別重置技術管理規范》[12]。對性別重置技術作出如下定義：通過外科手段(組織移植和器官再造)使手術對象的生理性別與其心理性別相符，即切除原有的性器官并重建新性別的體表性器官和與之相匹配的第二性征的醫療技術。這類手術需要提交由醫學、法學、倫理學等領域專家組成的倫理委員會獲準后才能實施。同時規范對手術前手術對象應當滿足以下條件：①對性別重置的要求至少持續5年以上，且無反復過程；②術前接受心理、精神治療1年以上且無效；③未在婚姻狀態；④年齡大于20歲，具備完全民事行為能力；⑤無手術禁忌證。

顯然，性腺發育不良的手術治療與性別重置技術有著本質區別。性別重置技術有嚴格操作規范、診療指南、適應證和禁忌證，而性腺發育不良的治療比較復雜，尚無統一的治療原則，外科手術治療僅限于外生殖器畸形的矯正和病變性腺的切除，只是治療過程中一個環節，而非終極治療，如果出現相應并發癥，需要再次進行手術等治療。此外，還包括非手術治療、心理治療、長期隨訪等序貫治療手段。

3 建議

3.1 在患兒不能完全、自主性別認定能力的情況下暫緩手術

由于患兒及其父母的理解能力差異造成的隱患無法完全避免，建議臨床醫師保持與患兒及其父母的進一步溝通和充分的告知，做好對患兒的隨訪及相關診療，待患者接受認識自身疾病，具備完全、自主性別認定能力之后再考慮相關手術。倫理委員會同時建議臨床醫師和父母注重治療及時性的問題，因為延誤治療對患兒及其家庭可能帶來不可逆的身心傷害。

3.2 手術前采用律師見證形式

性腺發育不良手術作為臨床特殊病例具有高度未知的風險，術前引入律師見證的方式，遵循自愿、公平、直接、真實、利益沖突回避原則，見證醫生對患兒及家屬的談話，包括交代病情、采取怎樣的手術方案，以及手術過程中可能出現的意外情況，從法律角度對患兒父母是否具有民事權利能力和民事行為能力、父母意愿表達的真實性、其提供證明文件或資料的合法真實完整有效性、事件的合法性予以審查明確[2]，然后由院方、患方代表及委托見證律師三方簽訂見證書，明確各方的法律權利和義務。術前律師見證可以做到醫患雙方對手術風險的合理分擔，有利于保護醫患雙方的合法權益，減少醫療知情侵權損害的發生，也可以達到適當降低倫理風險的目的。

3.3 遵循知情同意原則，充分履行告知義務

在性別確定手術前，醫務人員與患兒及其家屬的充分溝通是必要的，手術者向手術對象充分告知手術目的、風險、后續治療、注意事項、可能發生的并發癥及預防措施等。這樣患方可以充分了解手術過程中可能出現的風險。一旦出現相關的并發癥，患兒及家屬可以充分理解。在手術方案告知方面應包括不同手術方案的告知：若按女性撫養，需要進行的相應手術治療；若按男性撫養，需要進行的相應手術治療。患兒也可以選擇延遲手術，直至足以能完全、自主決定的時候再進行手術。同時，還要明確告知外科手術治療過程中的一個環節只是診治定期門診隨訪和心理支持治療。

4 總結

本案例中的患兒是一例染色體核型46，XY的17β-羥類固醇脫氫酶缺陷癥3型患者，是本中心接診的較為復雜的性腺發育不良患者，其診治難點主要在于患兒的性別選擇。患兒外生殖器外觀偏女性化，出生后按女性撫養至8歲。父母出于社會壓力及患兒自身傾向，選擇女性性別，要求對患兒實施雙側睪丸切除及陰蒂、陰道成形。醫院倫理委員會經過審慎評估，考慮到患兒及家長對疾病尚未達到充分了解程度，結合目前國際主流診療建議，最終作出暫緩手術、密切隨訪的建議。

在性腺發育不良患者的治療中，性別的選擇是性腺發育不良治療的關鍵，應始終把患者的利益放在首位，在充分溝通和考慮患者及其監護人的意愿后盡早作出選擇，應綜合考慮患者情況，選擇正確恰當的術式，術后采用相應的激素治療，并盡可能保留其生殖能力。盡量避免從未成年到成年期診治斷裂和失訪的情況，需要多學科醫療專家組成的治療團隊的長期診治和隨訪，減少手術干預帶來的精神、心理創傷，改善患者的身心健康和融入社會的能力。這些都是性腺發育不良患者得以順利糾治的關鍵，也充分體現了生命倫理中的受益和不傷害原則。