IIT研究中研究者的責任探究*

甄 紅，許 鋒

(上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院/上海交通大學中國醫院發展研究院學科建設研究所，上海 200011，zhenhongbetter@126.com)

我國近十年來的臨床研究數量呈現快速增長的趨勢，根據發起者的不同，臨床研究又可分為研究者發起的研究(investigator initiated trial, IIT)和制藥企業申辦的研究(industry sponsored trial, IST)[1-2]。IIT研究是指由研究者發起的一個或一系列臨床研究[3]。其與IST研究最大區別在于研究者作為臨床研究的發起者，還需要承擔IST中申辦方需要承擔的所有職責，如方案設計、經費管理、統計分析、項目總結等。實際工作中，由研究者發起的IIT研究大多更貼近于臨床應用的需求，主要是對于疾病的診療方式的創新、優化和總結，對于指導臨床工作是非常有益的[4-6]。這類臨床研究主要針對真實世界中遇到的臨床問題，也正是因為與實際問題相結合，有望解決臨床問題，所以獲得了大批臨床醫生的“追捧”。IIT研究有許多IST項目不具備的特點：①開展數量多、中心多；②研究類別多樣：包含回顧性研究、前瞻性研究、干預性研究以及觀察性研究等多種形式；③資助形式多樣：包括無資助，縱向資金(課題、基金)，橫向資金(藥企、協會、大學、醫療機構等)等多種資助來源；④相關法規少、監管部門不明確。目前國內暫無明確法規規定IIT研究的歸管部門，各個醫院的管理模式也不盡相同，科研、醫務、藥劑、機構等都有分管部分研究。

鑒于以上情況，IIT研究開展的是否順利主要在于研究者自身的素養及臨床研究倫理意識。研究者及團隊在臨床研究中的重要作用不言而喻，大到臨床研究方案的設計，小到受試者隨訪的一個數據，每一個步驟都離不開一個合格的研究者團隊。所謂“合格”是指主要研究者在該臨床試驗機構中具有高級以上相關專業技術職稱和資質；具有試驗用藥物、醫療器械所要求的專業知識和經驗，必要時應當經過有關培訓；熟悉申辦者要求和其所提供的與臨床試驗有關的資料、文獻；有能力協調、支配和使用進行該項試驗的人員和設備，且有能力處理試驗用醫療器械發生的不良事件和其他關聯事件；熟悉國家有關法律、法規以及GCP。

隨著IIT研究的增多，研究者團隊也遇到了不小的挑戰。IIT項目不同于企業發起臨床實驗，企業發起的項目大多數以注冊上市為目的，所以在臨床研究的過程中有很多輔助人員，如臨床試驗協調員、臨床試驗檢查員、項目經理等[7]。為了保證注冊的順利通過，企業會在臨床研究開展及結束后進行嚴格的數據稽查和質控，這無疑為臨床試驗上了一道保險。而對于IIT項目而言，發起人就是臨床醫生，研究團隊就是科室的醫生和護士，整個團隊需要在日常繁忙的臨床診療工作之余進行臨床研究，其嚴謹性和合規性一直是IIT項目的弱點。正是因為如此，研究者的臨床研究概念及倫理意識對整個臨床研究是否可以順利開展起著至關重要的作用。

1 研究者對臨床研究關注不足

根據中國臨床試驗中心官網檢索，2019年登記的8129個非注冊臨床研究，其中有超過3000項屬于管理部門資助的縱向課題，600余項是與企業合作開展的課題，其余的近1900項為研究者自籌經費的臨床研究。以筆者所在醫院為例，截至2020年12月，2020年度研究者發起的臨床研究(IIT項目)數目已超過300項。但IIT項目的倫理審查通過率僅有31.8%，其中主要問題集中于研究方案設計的科學性與合理性、對受試者的告知不夠清楚等。這同時也暴露了研究者對臨床研究及倫理審查的知識儲備不夠，這不僅會影響研究的順利開展，更會加重倫理委員會的工作量。

IIT項目的研究者首先是臨床醫生，不僅肩負著繁重的臨床診療工作，還要負責臨床研究設計及受試者的醫療和安全。正是因為研究者的角色如此重要，所以很多臨床研究的法規中都對“主要研究者”的身份進行了要求和限定。而在臨床研究團隊中，除了主要研究者,還有研究執行者、研究助理等多個角色。他們無疑是臨床研究團隊的核心。研究者的團隊建設是否合理，是否對臨床研究投入了時間和精力都會對臨床研究的順利開展產生巨大的影響。而在實際操作中，很多研究者及團隊或多或少存在一些不足，影響了IIT研究的順利開展。

1.1 IIT項目研究團隊缺乏臨床研究的基本素養

與IST項目不同，IIT項目的主要研究者團隊承擔了方案設計的所有內容，從方案設計、方案論證、籌集經費到提交倫理審查、項目啟動、項目實施、質量控制、質量保證、經費管理，甚至到后期的統計分析、項目總結都需要研究者團隊承擔職責。但在實際工作中，IIT研究存在其特殊性，如發起者研究水平的差異，各研究中心審核力度和能力的不同，研究數據的質量保證和管理能力的差異等問題，都會影響IIT研究質量。有部分研究者對臨床研究的基本概念不清，甚至無法分清楚“隨機”與“盲法”，這導致臨床研究方案的設計產生了很多錯誤，在倫理審查過程中無法合理解釋研究的目的，也無形中提高了受試者的風險。

1.2 對倫理審查流程不了解

很多臨床醫生作為主要研究者申請倫理審批時，對倫理審批流程了解不到位。雖然目前國內醫療機構的倫理審批流程是相似的，但是具體到各家機構而言，可能會有一些調整，比如申請表的差異、材料要求的不同、審批流程的時間節點等。許多研究者在準備開展臨床研究時，沒有充分了解所在醫療機構的倫理審批流程，導致材料缺少需要補充或申請較晚錯過當月審查節點等，可能會導致臨床研究項目延至下次審批會議的情況發生。這不僅會造成臨床研究的滯后，影響臨床研究的時效性，給研究團隊帶來不便，也會增加倫理委員會的工作，產生不必要的壓力。

1.3 PI對研究團隊的管理不足

主要研究者作為臨床試驗的發起人，多數是科室主任或者有影響力的高年資臨床醫生，日常臨床診療及科室管理工作繁忙，對于臨床研究和倫理審查的培訓及知識更新不足，這會導致在方案設計、項目啟動，甚至臨床研究團隊管理的過程中產生偏倚。

在臨床研究的實際操作中，經常有團隊的其他成員進行知情同意、研究的隨訪跟蹤等，但并不是每一個項目組成員都能清晰地了解臨床研究的基本要求，甚至有一些違反倫理要求的操作，如，在入組簽署知情同意書的時候，不能清晰地告知受試者臨床試驗的獲益及風險；在臨床試驗的過程中，不能嚴格按照臨床試驗方案為受試者開具相關檢查，合并用藥的情況記錄不完整，甚至發生了方案違背、嚴重不良事件等都未能及時上報倫理委員會[8-9]。這些情況不僅會嚴重影響臨床試驗的進度，更會對受試者造成安全隱患。

1.4 對臨床試驗的質量把控不足

在每一個臨床研究中，臨床試驗方案都至關重要。這不僅是倫理委員會審查批準的主要文件，更是整個臨床研究進行過程中的依據。在IIT項目中，臨床試驗方案主要由研究團隊進行設計，倫理委員會根據提交的材料進行倫理審批。但在具體實施過程中，很多研究者忽略了臨床研究的過程管理及質量管理。部分IIT項目的研究團隊認為，項目在經過倫理審批獲得批件后，所有的開展就與倫理委員會無關了。在這種錯誤的引導下，部分研究團隊不能嚴格按照批準方案進行該研究，如，研究團隊不經過倫理委員會審批，隨意修改入選標準/排除標準，擴大樣本量、修改主要評價指標，隨意增減隨訪次數等關鍵因素，使得倫理審查流于形式，不能充分地保護受試者，無形之中增大了受試者的風險[10-11]。

無論是IST研究還是IIT研究，可靠的數據是臨床研究的核心產出。但在數據稽查過程中發現，有的研究團隊不重視病例報告表的過程記錄，數據溯源是隨手記錄在空白紙上，很多數據無法做到臨床研究要求的數據可溯源，沒有記錄就沒有發生，對于臨床數據更是如此，研究團隊需要有效的保存原始數據，提升數據質量，從而保證臨床研究的有效開展。

也有一些研究者在臨床研究開展過程中過分誘導受試者。一般來說，受試者在臨床研究中是處于弱勢的，其很多決定都會受到臨床醫生即研究者的影響。研究中對于某項治療方案的描述都會在無形之中影響到受試者的選擇。某些研究者在受試者招募的時候，口頭擴大受試者的收益或以補貼的形式誘導受試者進入臨床試驗[12]。以上這些內容都會不同程度地影響受試者的自主選擇。告知不充分導致受試者誤解而進入臨床試驗的情況也時有發生，間接增加了受試者的失訪率，對臨床試驗而言，是不利的。

2 研究者對臨床研究的責任

2.1 加強臨床研究過程的質量把控

高質量的IIT研究可以作為行業的重要指南，但其要求也非常高，提供的資料應包括倫理委員會批件，詳細的方案，研究數據(如病例記錄表、CRF)，臨床研究報告和統計分析報告。該研究應有嚴格、規范的質量管理體系，監查、稽查程序和記錄。

開展過程中收集的數據是不可或缺的一環。研究者應為IIT項目建立單獨的檔案進行原始數據及數據分析的保存。以筆者所在醫院為例，臨床研究中心聯合信息科研發臨床研究數據管理系統，為IIT項目提供了數據保存的電子化平臺，不僅可以自動抓取臨床檢驗數據，更為IIT項目的溯源及質控提供了保證。

同時，倫理委員會的工作貫穿于整個臨床研究過程。研究者要對研究過程中發生的方案違背(PD)/嚴重不良事件(SAE)/可疑且非預期嚴重不良反應(SUSAR)有科學的認識。許多研究者認為上報了PD或者SAE/SUSAR就相當于出現了“醫療事故”，不及時填寫記錄上報或故意不報，這都違背了臨床研究的“沒有記錄就沒有發生”的理念。從臨床試驗的倫理審批，到第一例受試者入組，到SAE/PD的發生及隨訪，直至結項，倫理意識對IIT項目的重要性似乎已經不用強調了。因而，研究者要切實遵守倫理規范，執行臨床研究工作，開展高質量、高水平的臨床研究，從而轉化科研學術成果，進一步促進衛生事業的發展。

2.2 積極參加臨床研究培訓

每一個準備開展臨床研究的研究者都要參加系統的倫理培訓，了解倫理發展歷史，從人類社會發展的高度認識倫理審查的必要性；強化科研誠信，以歷史傳承的使命感認識倫理的重要性，掌握臨床試驗中各項倫理問題的關鍵點，以倫理知識解決倫理問題。只有全面掌握了倫理審查相關知識，才能明白臨床試驗中倫理委員會的重要作用，才能明白倫理審查不僅是審查保護受試者，更是對研究團隊的保護。

為滿足臨床醫生兼顧臨床工作與研究工作，臨床研究管理部門及倫理管理部門應當加大培訓力度，將倫理培訓融入日常工作中。以筆者所在醫院為例，倫理辦公室制作了“倫理口袋手冊”發放給醫院的臨床醫生，發放量超過1000冊，覆蓋醫院的每個臨床科室。該口袋手冊共32頁，印有本院倫理審查的基本流程及操作步驟，同時，對一些常規問題進行了集中的解答，研究者可以隨時隨地找尋到自己需要的內容及答案。這不僅解決了研究者的困惑，更于無形之中減輕了倫理辦公室的工作量，將工作做到前頭。本院每年組織臨床研究培訓超過10次，有2個小時左右的專項討論，也有為期一周的封閉式培訓。在這些臨床研究的培訓過程中，不斷為研究者樹立倫理意識，告知其倫理相關的基本知識。對于IIT項目而言，不能要求像藥物/醫療器械等注冊類臨床研究一樣完善，但至少為研究者提供了基本的流程，使其知道發生何種問題需要上報、如何上報。

2.3 加強研究者團隊的自我約束

臨床醫生作為研究者，不能失掉醫者的本心，不能只從研究的角度看待臨床試驗。受試者同時也是患者，一切都以患者的福祉為要求。慎重地對待臨床試驗，做到充分的知情同意，對每個環節都要進行嚴密的、慎重的考量，確保受試者的健康和安全。主要研究者要對整個臨床試驗負責，包括其研究團隊，所以在臨床研究啟動會時，授權分工是重中之重，給合適的人適當授權是研究者需要深思的一門學問。

同時，研究者作為研究人員，應把科研誠信放在首要位置。科研誠信，體現研究者素養，關乎受試者權益，把誠信作為臨床醫生、研究者的立足之本，以內因做驅動，使研究者認識到受試者在臨床試驗中所做的貢獻，保護受試者安全其實只是對人的基本權利的保護。

3 管理部門對臨床研究的責任

一個IIT研究是否是高質量的研究，考驗的不僅是研究團隊，更是對醫療機構管理部門的整體運轉的考驗。從研究的立項開始，IIT研究可能涉及的部門非常廣泛，包括科研處、醫務處、教育處、倫理委員會等。要想順利地開展IIT研究，每個部門都要各司其職。科研處要負責IIT項目的立項管理、合同管理、經費使用等，更有一些項目需要科研處進行科學性預審查。教育處要負責安排針對本院臨床醫生的臨床研究相關培訓，合理制定培訓計劃，根據國家相關法規的出臺及時安排知識的更新。有一些涉及超說明使用的藥物也會涉及醫務處的審批。而對于倫理委員會而言，雖然目前國內暫無明確針對IIT研究的相關法規，但是必須通過研究者所在機構的倫理委員會審評批準后實行，并接受其監督管理。我國現階段的醫療機構對于IIT的管理規定基本上都是醫院自行制定的，均以GCP規范為基礎，內容涉及臨床研究的每個環節，以保證研究的科學性和受試者的權益。

4 小結

臨床研究是以正確的觀點和方法探索與醫學有關的未知或者未全知的事務或現象的本質和規律的一種實踐。其目的在于揭示人體生命本質和疾病機制，認識健康與疾病互相轉化的規律，并按此規律提出有效的防治措施，增進人類的健康。IST臨床研究的主要目的在于獲得新產品上市，而IIT研究主要是為了回答源自治療實踐的疑問，通常情況下，是對已經批準的藥用產品、醫療器械，或者干預性治療如外科手術或心理治療方法進行研究。IIT研究的主要目的包含以下幾方面：①滿足現行體制下科研和論文的任務指標；②探索新的診斷、治療技術或優化目前的治療方案；③為臨床治療方法收集重要信息、對非適應證的用法開拓新適應證、與其他藥物聯用以進一步提高療效等；④研究疾病的成因、發生、發展以及轉歸。IIT研究是醫學臨床研究的重要組成，其與公司發起的臨床試驗互為補充、相輔相成，在不同層次上進行臨床研究的循證探索，為新藥、新儀器以及新治療策略的檢驗和推廣起到了至關重要的作用。正是因為這至關重要的角色，研究團隊必須配合管理部門的要求，不斷加強臨床研究知識的學習，深度了解臨床研究過程管理，不斷自我約束，保持慎重、誠信，才能對醫學研究起到促進作用，不斷為人民健康作出貢獻。