“恢復期血漿治療”在新冠肺炎治療中的倫理思考*

馬文兵，程 鍇，陳延紳，鄭巧偉，禚映辰，盧曉云，封衛毅**

(1 西安交通大學第一附屬醫院藥學部臨床藥學室，陜西 西安 710061，mawenbing@yahoo.com；2 西安交通大學生命科學與技術學院，陜西 西安 710049)

抗病毒藥物是治療病毒性傳染病的主要手段，但目前并沒有針對新冠肺炎(COVID-19)的特效藥。從上市或者已進入臨床研究藥物中發現并確認有效藥物已成為治療COVID-19藥物的主要途徑[1]。已經有洛匹那韋/利托那韋、達盧那韋/考比司他、瑞德西韋、磷酸氯喹、α干擾素、BDB-001注射液、阿比朵爾等藥物在臨床上使用，但這些并不是特效藥，目前COVID-19的臨床管理方法是一般支持性護理，必要時提供危重護理和器官支持。疫情暴發初期，面對無特效藥可用的情況下，有專家提出，可嘗試使用COVID-19康復患者含抗體的血液輸注，即“血漿療法”。2020年2月8日，國家衛健委在《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》中，將“恢復期血漿治療”納入新冠肺炎重型、危重型病例的診療方案，進而在武漢市江夏區第一人民醫院、武漢金銀潭醫院開展了相關的臨床治療，且顯示出了一些初步效果。然而，“恢復期血漿治療”是否適用于COVID-19患者，國內外學者進行了初步探討，但結果并不一致，仍存爭議，其中涉及的倫理學也值得關注[2]。

1 “恢復期血漿治療”治療COVID-19的原理

“恢復期血漿治療”屬于被動免疫治療的一種。病毒感染患者康復后，其血漿中就會存在針對這種病毒的特異性抗體。將這種含有特異性抗體的血漿輸送給其他感染患者，可有效治療病毒感染[3]。康復期患者血漿抗病毒的生物學原理：新冠肺炎病毒侵染宿主后，可激活機體免疫系統，刺激B 細胞轉化為漿細胞分泌針對該病毒的特異性抗體，部分 B 細胞被轉化為記憶 B 細胞。血液中的特異性抗體識別病毒并與病毒表面的抗原結合，通過介導免疫細胞吞噬等途徑清除病毒。當病毒被清除后，血漿中的特異性抗體可以存留較長時間，血清中的免疫球蛋白IgG的半衰期一般為21天左右，而記憶B細胞則可以長期存留，當病毒再次出現時能夠迅速反應，產生特異性抗體清除病毒。因此康復期患者血漿中一般含有較高滴度的特異性病毒抗體，可以幫助其他患者清除體內病毒。

血漿療法并不是第一次在臨床上使用，早在一百多年前德國醫生埃米爾·阿道夫·馮·貝林(Emil Adolf von Behring)成功將血清療法用于治療破傷風和白喉這兩種致命的傳染病。1918—1920年西班牙流感大暴發期間，研究提示恢復期血制品可能有效，這是首次將其用于病毒感染。隨后在“非典”、甲型H5N1、甲型H1N1、中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS)以及埃博拉(EBoV)等歷次疫情中均有使用[4]。此次新冠肺炎疫情出現后，“恢復期血漿治療”也被緊急用于危重患者的救治。2月15日，國務院聯防聯控機制召開新聞發布會對該療法也予以了肯定，認為處于恢復期患者的血漿中存在大量的保護性抗體，可以用于對重癥患者的治療。然而任何一個治療都有一定的風險并且目前報道的臨床數據有限，還不足以證明“恢復期血漿療法”安全有效，如何開展此類研究，面臨著一系列倫理、社會和法律問題。

2 “恢復期血漿治療”臨床實踐中面臨的問題

2.1 “恢復期血漿治療”的有效性問題

“恢復期血漿治療”并不是新的治療方法，歷史上在傳染病治療中也經常被使用，但大多數是作為試驗性療法被使用。“恢復期血漿治療”目前大多只是個案研究[5-8]，證據質量低，對于目標人群的療效實際上尚不確定。

2020年2月17日，科技部宣布已有10位患者陸續接受血漿治療，其中一位患者已出院，一位可以下地行走，其他幾位患者都在穩定的康復期。2020年4月6日，段凱等[9]研究表明根據目前接受治療患者的臨床數據，康復者血漿治療能夠顯著改善重癥新冠肺炎患者的臨床癥狀并降低病毒載量，且安全性良好。南方科技大學與深圳第三人民醫院關于恢復期血漿治療新冠肺炎感染患者的研究成果顯示，5位新冠肺炎感染患者輸入恢復期血漿后，有4名患者在3天內體溫恢復正常，貫序器官衰竭估計降低，而氧合指數顯著升高。輸血后12天內，病毒載量也下降并變為陰性，相應中和抗體SARS-CoV-2結合抗體和中和抗體滴度增加。目前，這5例患者中，有3例已經出院，另外2例病情穩定[10]。然而同期埃默里大學John D. Roback博士和Jeannette Guarner 博士對該研究評論指出，該案例仍存在一些局限性，例如未在一項隨機臨床試驗中評估干預措施且未將治療組的治療結果與未接受干預的對照組進行比較，患者還接受了許多其他療法(包括抗病毒藥和類固醇)等[11]。劉忠團隊[12]研究發現，血漿治療組和對照組28天內臨床改善無顯著差異。印度各地39家公立和私立醫院開展一項開放、平行、II期、多中心、隨機對照試驗,有464名成人(≥18歲)新冠肺炎住院患者參與，新冠肺炎患者恢復期血漿不能降低中度患者的進展或死亡風險[13]。因此“恢復期血漿治療”是否真正對COVID-19有療效還需大樣本的臨床研究證實。

2.2 “恢復期血漿治療”的安全性問題

實際上，對于“康復者血漿治療”的安全性問題也不得不予以重視。在《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》中，明確說明“康復者血漿治療”適用于病情進展較快、重癥和危重型患者。對于輕度患者來說，該療法風險與獲益還有待權衡。

首先，該療法需保證康復者血漿抗體安全。即使在使用前都會經過嚴格的篩查技術，確保使用的血漿中并無其他病原體的存在，但抗體本身并非萬無一失。ELISA 抗體檢測試劑盒有靈敏度和特異性問題，康復患者復查時也會出現核酸陽性，因此必須反復多次檢測陰性才可以使用。

其次，康復者血漿的成分復雜，除針對COVID-19的特異性抗體外，還存在一些其他抗體，這些抗體在某種情況下可以幫助病毒逃避機體免疫攻擊，甚至可能刺激免疫細胞釋放促炎因子，導致細胞因子風暴，誘發機體產生免疫紊亂[14]。

此外，患者治愈時間越長，抗體滴度會越低，且被感染的患者并不都會產生高滴度的抗體。治愈患者血漿抗體含量可能差異很大，如果實行一對一治療，沒辦法控制劑量，結果不穩定無法正確評估其療效。但若將同血型捐獻血漿混合，則可能造成抗體濃度被稀釋、整體效果不佳。

最后，血液中可能含有其他病原體，有可能增加其他疾病傳播的可能。而且“恢復期血漿治療”屬于輸血治療，同樣可能導致輸血反應，如發熱、過敏、溶血反應、循環負荷過重等。對此我們應該保持謹慎的態度。

2.3 “恢復期血漿治療”臨床試驗中的倫理學問題

截至2020年2月27日在中國臨床試驗注冊中心以COVID-19為題目或疾病名稱注冊的各類研究已逾200項[15]。所有這些關于COVID-19臨床試驗均面臨一個困局，即缺乏統一的框架和標準，其中不僅涉及現代醫學證據的倫理問題，還涉及研究資源的效率問題。按照國際權威的循證醫學理論，要得出血漿療法是否有效結論，必須按照標準的臨床試驗方案計劃，做好來自大樣本的隨機、雙盲、對照臨床試驗和系統性評價或薈萃分析等步驟才能確定。如果目前中國的試驗(每個試驗多達600人)的設計按照嚴格的研究參數標準執行，那么血漿療法樣本量遠遠不夠，難以獲得預期結論。

“恢復期血漿治療”還面臨患者知情同意的問題。知情同意書的簽署需由一線醫務人員進行，在穿戴全套防護裝備、交流困難的情況下能否可以做到嚴格意義上的知情同意值得商榷。研究者在設計實施方案和知情同意簽字流程時要考慮到類似特殊情況。如果重癥患者使用呼吸機，無法知情同意簽字，是否有監護人簽字，如何做?如果患者的狀況尚好，是否要由一線醫務人員口頭知情告知，并確認患者同意參加臨床研究的意愿?相應的流程如何做?如果是輕癥患者，可以做本人的知情同意簽字，簽字后的知情同意書通過什么流程消毒處理保管?

2.4 “恢復期血漿治療”被利益“綁架”問題

在COVID-19尚無特效治療藥物情況下，任何有關取得療效的消息必會為媒體所關注，經過大肆宣傳，進而可能會誤導整個治療過程。2020年2月13日，國藥集團中國生物技術股份有限公司發布消息稱，已成功制備出用于臨床治療的COVID-19特免血漿，10余位危重患者在治療后重點指標全面向好，臨床體征和癥狀明顯好轉。一時間，“恢復期血漿治療”作為“重磅消息”成為社會各界關注熱點，人們無不滿懷希望，似乎問題從此將得以解決。此后經權威消息證實，當時實際上還沒有針對治療COVID-19的特效療法，血漿療法只是處于試驗、試用階段。但是每次治療方案的調整，背后生產相關藥物的上市公司股價就會“聞風而動”，成為資本市場炒作相關概念的話題，甚至成為部分人的投機渠道。個別媒體以“標題”來吸引眼球，追求轟動效應，誤導社會輿論。目前“恢復期血漿治療”僅僅是小樣本臨床試驗發現對危重新冠肺炎有效，在臨床試驗沒有結束時，課題組不應該發布未經審核的研究結果，以免媒體和企業過度炒作影響公眾對研究的期待。

3 “恢復期血漿治療”臨床實踐以及倫理問題的解決措施

3.1 提高科研人員職業道德修養

從某種意義上說，對各種無效藥物和療法的大肆宣傳，實際上會嚴重擾亂醫療工作的有序進行。一哄而上的低質量研究，不客觀的療效宣傳，實際上會浪費本來就十分緊缺的社會資源，對醫療工作產生影響。

因此，科研人員要自覺以倫理規范科研活動，盡最大可能地發揮科學研究的正面作用。只有研究人員遵守科研倫理，學術研究才具有價值。疫情期間科研人員更應該始終秉持職業精神，嚴守科技倫理與道德的底線，在科研工作中注重道德與作風建設，嚴格遵循學術道德與規范，為防疫工作做出貢獻。為此，應做到以下幾個方面：

①在研究過程中關心并且尊重試驗對象，遵守道德準則。保證所有研究活動的良好記錄并且盡可能仔細、客觀地報告數據，杜絕捏造或者誤傳數據。注意利益回避原則，嚴禁由于對數據解釋、同行評議或人事決策的不滿而欺騙研究的贊助者、同行或倫理委員會。尊重知識產權、個人隱私和機密內容，不得未經許可使用任何外部研究數據。

②以推進科學發展和分享學術知識為目標，對不負責任的出版行為不予支持。在疫情期間，救死扶傷永遠是第一位，這是基本的人道主義原則。應避免為發論文而發論文的不正常現象。正如科技部辦公廳在《關于加強新型冠狀病毒肺炎科技攻關項目管理有關事項的通知》中強調“要把寫論文寫在抗擊疫情的第一線，把科研成果應用到戰勝疫情上”。每一名科研人員都應該清楚地認識到，任何一項科研活動都不該成為追求個人名利的手段，都不能超越國家利益和社會倫理道德，而是要體現個體價值與國家利益的統一，符合國家與人民的要求。

3.2 保護“恢復期血漿治療”臨床試驗中受試患者的知情同意權

患者知情同意權指患者有獲知病情并對醫務人員所采取的治療方案決定取舍的權利,其核心概念“任何人體實驗都必須取得受試者的同意，不允許隱瞞患者和家屬在患者身上進行任何試驗”。我國《醫療機構管理條例》第三十三條規定：“醫療機構施行手術、特殊檢查或者特殊治療時，必須征得患者同意，并應當取得其家屬或者關系人同意并簽字；無法取得患者意見時，應當取得家屬或者關系人同意并簽字；無法取得患者意見又無家屬或者關系人在場，或者遇到其他特殊情況時，經治醫師應當提出醫療處置方案，在取得醫療機構負責人或者被授權負責人員的批準后實施。”《藥物臨床試驗質量管理規范》第十五條規定：“經充分和詳細解釋試驗的情況后獲得知情同意書：(一)由受試者或其法定代理人在知情同意書上簽字并注明日期，執行知情同意過程的研究者也需在知情同意書上簽署姓名和日期；(二)對無行為能力的受試者，如果倫理委員會原則上同意、研究者認為受試者參加試驗符合其本身利益時，則這些病人也可以進入試驗，同時應經其法定監護人同意并簽名及注明日期……”權利并非是絕對的，在特殊情況下需要適當限制。在新冠肺炎疫情暴發期，患者知情同意權的行使如果危害到整個社會對疫情的控制，個人利益必須讓位于社會公共利益。《中華人民共和國傳染病防治法》第十二條規定:“在中華人民共和國領域內的一切單位和個人，必須接受疾病預防控制機構、醫療機構有關傳染病的調查、檢驗、采集樣本、隔離治療等預防、控制措施，如實提供有關情況”因此，疫情下疾病的復雜性與醫學倫理的需要，決定著患者知情同意權不是絕對的，其權利行使理應受到必要法律限制，即“法律下的自由”。當患者知情同意權與國家利益沖突時醫療機構無需經本人及家屬同意可采取一定的強制治療措施。該措施雖部分限制了患者的知情同意權，但具有實施的合法性和正當性[16]。

雖然《傳染病防治法》限制了患者自由選擇是否接受治療的權利(強制治療及隔離措施)，但對于被采取強制隔離措施后，患者在接受治療過程中的知情同意權并未限制。醫療機構及醫務人員在疫情下進行“康復者血漿治療”臨床試驗研究，履行告知義務時需把握以下要點：

①告知內容：雖然目前新冠肺炎并沒有特效藥，血漿療法是特殊時期的應急治療措施，但醫務人員在對該類患者履行告知義務時，仍應依照我國現有法律法規在保障患者知情同意方面履行正常告知義務，包括恢復期血漿療法的標準化操作流程、有效性以及其風險性。

②告知對象：《醫療機構管理條例》規定，醫療機構的醫療行為應征得患者同意，并應當取得患者家屬或者關系人同意并簽字；《中華人民共和國侵權責任法》規定，患者的知情同意權的行使主體為患者及患者近親屬。因此在特殊時期，對于病癥較輕、意識清醒的完全民事行為能力患者在被采取強制隔離治療期間，醫務人員無法第一時間向其家屬溝通告知病情的，醫務人員可將患者本人作為唯一告知對象，并由其簽署知情同意書；患者無法行使權利或不具備行使權利能力的，告知患者家屬，并留存好證據；對于在隔離治療無法聯系到家屬及關系人，但不及時搶救可能危險新冠狀病毒肺炎患者生命健康，按照法律規定經醫療機構負責人或者授權的負責人批準。

3.3 完善“恢復期血漿治療”臨床應用的全流程監測

在疫苗安全性、有效性未明確和無特效治療藥物的前提下，采用這種恢復期血漿治療新冠病毒感染被認為是應急的臨時治療措施，在該方案治療過程應該被安全監護。

首先，血液制品必須要保證供體樣品的安全性。血漿的收集必須是康復者自愿捐獻，不能使用強制或者道德綁架手段。采集到的血漿必須確保安全，我國對血液制品生產用人血漿有嚴格的采集、檢驗、生產規范。根據《中國藥典》，血漿采集需對供血漿者年齡、體重、血壓等體格條件進行檢查，并對供血漿者血液檢驗，包括血型、血紅蛋白含量、丙氨酸氨基轉移酶、血清/血漿蛋白質含量、乙肝病毒表面抗原、丙肝病毒抗體、人體免疫缺陷病毒抗體(HIV1/2)、梅毒、血清/血漿電泳等。

其次，取得血漿后，首先要進行核酸檢測，確認不含病毒。但是有些新冠狀病毒康復者出院后還會被檢測出核酸陽性，因此一定要提高病毒檢測試劑的靈敏度，確保采集到的血漿安全可控。

再次，收集到安全血漿經過5種血源性病原體、5種消化道系統及5種泌尿生殖系統病原體檢測，還增加了22種呼吸道系統病原體檢測，總計檢測30多種已知病原體。在此基礎上，通過病毒滅活工藝做最后把關。

最后，檢測康復者體內的病毒抗體數量。要取得治療效果抗體，必須達到一定的數量和濃度。滿足抗體數量的血漿進行提取，得到抗病毒成分后就可以應用于臨床。

3.4 加強疫情下“恢復期血漿治療”臨床試驗倫理審查要求

在疫情嚴峻形勢下開展疫病相關臨床試驗，尤需加強臨床試驗醫學倫理審查，不能因情況緊急而放松倫理要求。以人為對象的臨床試驗，在任何情況下都必須遵循“醫生應從患者的最佳利益出發提供醫療照護”的基本倫理原則。為此，醫療機構專家聯名發表了《關于科學、規范、有序地開展新型冠狀病毒肺炎相關臨床試驗的建議》，呼吁臨床試驗須經過研發單位正常的倫理審查，如果在異地開展臨床試驗，其方案須經異地衛生行政部門審核備案[17]。研究者向公眾宣傳血漿療法療效時，應同時公布有關研究的設計和相關數據，接受科學界與公眾監督。專家們的聯名建議還提醒，在臨床試驗中，如果所開展的試驗沒有高質量的研究設計，如樣本量不足、對照組的選擇不合理、分組的隨機化與遮蔽執行不嚴格、療效指標的評價標準不客觀，加之數據的完整性、真實性保障不充分，那么這些臨床研究就難以提供高質量的有效性和安全性證據，使得受試患者、研究者和管理部門的努力付諸東流。關于知情同意書撰寫：要針對各試驗項目特點，充分告知臨床試驗的實際內容、操作步驟、風險效益、隱私保護、合理賠償等事項。

4 結語

新冠病毒肺炎治療方法的進展情況受全球關注，在缺乏特效藥情況下，“恢復期血漿治療”常被認為是治療新冠肺炎的潛在治療方案。但是疫情下“恢復期血漿治療”是否對新冠肺炎患者有效還存在爭議，同時臨床研究也面臨諸多倫理學問題。科研人員始終應秉持嚴謹的科學態度，嚴守科技倫理與道德的底線，國家利益至上，確保“恢復期血漿治療”的安全有效。各科研機構倫理委員會應嚴格審查“恢復期血漿治療”臨床研究的各個環節，保護患者的知情同意權。