基于風險受益比的國內外臨床研究倫理審查現狀研究*

余中光，李宗云，李素娟，陳 虎，陳燕芬

(1中日友好醫院呼吸中心，北京 100029，530764328@qq.com；2 哈勵遜國際和平醫院臨床藥學科，河北 衡水 053002；3 濟南市中心醫院法規處，山東 濟南 250013；4 滄州市中心醫院科研處，河北 滄州 061001；5 中日友好醫院科研處，北京 100029)

隨著生命科學的迅猛發展，越來越多的新技術、新方法需要在人體上進行試驗研究，如新藥和新器械、基因和干細胞技術、人類輔助生殖技術、人工智能技術等，這些新技術、新手段首次在人體上的試驗將產生諸多不確定性，有一定的研究風險，給患者/受試者的身心健康造成傷害[1]。如何在諸多因素不確定的情況下對臨床研究風險受益比作出合適的評估，以保護受試者權益是醫療機構倫理委員會的職責所在[2]。因此，本研究擬通過總結分析國內外臨床研究倫理審查風險受益比研究現狀，探索一種基于風險受益比的臨床研究倫理審查新路徑和模式，為我國臨床研究倫理委員會實際運行提供參考建議。

1 倫理審查風險受益評估的必要性

臨床研究的風險與受益評估是倫理委員會的重要職責。《赫爾辛基宣言》、ICH-GCP等國內外相關法規、指南明確指出倫理委員會的主要職責是評估臨床研究的風險和受益。我國相關部門研究制定了倫理相關技術規范與指南，以防范倫理不端行為發生，如原國家食品藥品監督管理局頒布了《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》(2010年)、原國家衛生和計劃生育委員會頒布了《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》(2016年)，北京、上海等地也相繼出臺類似的倫理審查規范，旨在最大限度地保護受試者/患者的權益與安全，減少額外的研究風險[3-4]。

然而,國內醫療機構倫理委員會建設起步較晚，臨床研究倫理審查體系尚不健全[5-6]，部分醫療機構甚至對倫理委員會工作不重視，使得倫理審查工作流于形式，受試者保護體系建設任重道遠。目前臨床研究倫理審查存在諸多問題，集中反映在以下三個方面：

1.1 倫理審查方法以主觀直覺判斷為主，缺乏相對客觀、標準的評估模式

目前，醫療機構倫理委員會專家多數是憑直覺來判定一項研究的風險，而直覺判斷總是有偏倚的，存在一定的個人認知偏見，當前基于客觀數據作出相對科學的判斷模式尚未形成，以致倫理審查意見主觀且具有局限性[7]。

1.2 倫理審查風險與受益難以量化，無法全面、深入地認識風險及獲益

當前倫理審查方法對研究風險的認識不充分、不全面，無法劃定可接受的研究風險的閾值；缺乏系統評估方法，無法進行研究風險等級劃分，難以實現風險與受益的量化，以致無法全面、深入地認識風險及獲益，嚴重影響了倫理審查質量，使得倫理審查存在讓受試者承擔額外研究風險的可能[7-8]。

1.3 各醫療機構倫理委員會重復審查嚴重，審查質量參差不齊

2017年，中共中央辦公廳、國務院辦公廳發文要求“研究成員單位應認可組長單位的審查結論，不再重復審查”。但事實上，“兩辦”文件精神執行并不理想，究其原因是各醫療機構缺乏統一客觀的評估模式，倫理審查結果不一，重復審查嚴重，審查質量參差不齊[9-10]，影響審查效率和國家多中心倫理審查政策的推進。

因此，臨床研究風險受益評估是解決上述問題的關鍵手段,尤其是探索建立一種相對客觀、科學且基于研究風險與受益評估的倫理審查模式，對建立合理的受試者保護體系，提高我國倫理審查質量與水平有重大意義。

2 國內外倫理審查風險受益比研究現狀

2.1 臨床研究風險分級與風險評估研究

風險不可避免，但可以被減小或控制，倫理委員會有責任確保風險在可能的范圍內最小化。國外發達國家重視臨床研究風險，通過界定最小研究風險內涵，實現臨床研究風險等級劃分。美國聯邦政府法規條例(第45篇46部分)把“最小風險”定義為：“研究中預期發生的傷害或不適的概率與嚴重性，不超過它們在日常生活中或常規生理或心理檢查中所出現的概率與嚴重性”[11-12]。美國人類研究保護咨詢委員會(NHR-PAC)對涉及兒童研究的生理與心理檢查項目進行風險分級，如，唾液取樣、視力/聽力檢查均被定義為最小風險[13]。在最小風險定義的基礎上，美國密歇根大學制定受試者風險分級指南[14]，將風險劃分為4個等級，并從身體損害、心理危害、法律風險和經濟危害等4個維度去闡述風險內涵：①不大于最小風險(no more than minimal risk)，指研究中能預見的風險或不適發生的可能性和程度不高于受試者在日常生活、常規體檢或心理學檢查發生的可能性和程度；②低風險(minor increase over minimal risk)，指風險高于上一級但低于下一級的，歸屬于本段風險的；③中等風險(moderate risk)，指暫時的、可逆的或中度的不適感(持續超過24小時)、功能障礙、身體傷害或疼痛，或是中度經濟損失；④高風險(high risk)，指死亡、嚴重的疼痛和/或身體或器官永久的功能障礙，或是嚴重經濟損失和名譽損害。

在風險分級基礎上開發臨床研究風險評估工具，能夠最大限度地減少倫理審查主觀認知偏見。大衛·溫德勒等制定了風險系統評價法(systematic evaluation of research risks)[7]，該方法設計了一套研究干預措施風險可能性和嚴重性評價量表，將研究風險分為7個等級，即可忽略的風險、低風險、中等風險、較大風險、大風險、重大風險、災難性風險，并在風險等級量表上開展風險系統評估。風險評估步驟如下：①確定研究干預措施可能造成的危害；②利用風險量表對干預措施造成的傷害按大小進行分類，并判斷屬于哪級風險；③對干預措施造成的傷害發生的概率進行量化；④將由研究干預措施導致的每種潛在風險發生的可能性和日常活動中相同量級的潛在風險的可能性進行比較，判定風險大小，如果干預措施潛在風險與日常活動的危害相當，則研究干預的風險不會超過日常活動的風險。這種與日常風險做對照的評估方法減少了倫理審查的主觀偏倚，為倫理審查提供了新的思路，但是研究干預措施和日常生活風險發生概率難以量化。

在國內，由于倫理審查起步較晚，尚無對最小研究風險進行法律層面的規定，研究風險等級劃分的研究文獻也較少，僅是簡單介紹風險分級，缺乏相對客觀的風險評估量表和工具。汶柯等[15]提出：臨床試驗的高風險及不確定性使受試者常暴露于高風險中，嚴重程度與賠償、治療、不良事件報告等密切相關，等級大致可以劃分為不大于最小風險、低風險、中等風險、高風險4個等級；李紅英等[16]從臨床醫學及倫理委員會職能實踐視角開展了相應研究，并提出研究風險分為自身性和人為性兩類，并給出了識別方法和規避風險的策略。唐燕等[17]建立了兒童生物醫學研究簡單干預措施最小風險的評估標準，將風險劃分為2個等級：“最小風險”和“大于最小風險的可能”，用于對干預措施的風險進行評估。

2.2 臨床研究倫理審查風險與受益評估模式研究

合理的風險獲益比是臨床研究倫理審查的重要標準之一。國外學術界對于臨床研究風險與受益的理論研究較為深入，并且有相應的方法來進行評估風險受益比，為倫理審查提供了一種思維模式，最具代表性的是以下兩種：①凈風險評估模式(net risk test)[18-19]，所謂凈風險是指對于某一項干預措施而言，接受該干預措施所承擔的風險超過其預期的臨床獲益那部分的風險。從一定程度上來說，存在凈風險意味著該干預措施的風險高于研究獲益；有了凈風險這個概念之后，對于倫理委員會而言，就不必將風險與獲益分開進行評判，只需要評估凈風險的合理性和接受性；② “雙軌”評估模式(dual-track assessment)[18-19]，所謂“雙軌”評估法就是將醫學研究的干預措施按照其性質分為治療性質(therapeutic)和非治療性質(non-therapeutic)兩大類，對于治療性質的干預措施要求其必須不劣于目前公認的治療手段；對于非治療性質的干預措施，首先必須使風險最小化，其次是該干預措施必須以獲得重要的知識為前提。

相較于美國的風險受益評估發展，我國的倫理委員會對風險與獲益的評估認識還處于起步階段，目前以概念性普及和國外經驗介紹為主，倫理審查實踐中并沒有形成一套統一的風險受益評估標準。汪秀琴等[20]提出倫理審查的風險與受益分析步驟。翟曉梅等[21]提出在不確定的情況下需要對研究風險和受益進行平衡。陸麒[22]、張海洪[23]介紹了國外雙軌評估法、凈風險評估法、風險獲益評估框架等評估模式，以指導倫理實踐。唐燕等[17]通過探索建立了以最小風險為基礎的倫理審查評估路徑，為兒童生物醫學研究的倫理審查提供科學評價工具。

3 討論與建議

3.1 重視最小研究風險，劃分臨床研究風險等級

風險是不可避免的，但可以被減小或控制。臨床研究風險可源自研究方案設計、干預措施等方面，包括身體傷害、心理傷害、社會傷害及經濟損害等[24]。在國外，研究最小風險一般被定義為不超過日常生活，或不超過對受試者常規體格檢查或心理測試的風險；對于兒童及其他弱勢群體而言，最小風險意味著生理和心理風險發生的可能性和程度與其日常生活無異，或等同于健康人在常規醫療或心理檢查中遇到的風險。但由于國內缺乏對最小研究風險的界定，倫理學界對于最小風險的認知出現不同，很難保證醫療機構在倫理審查實踐過程中對最小研究風險有統一認識。因此，本研究建議在充分借鑒國外經驗基礎上，明確具有中國特色的“最小研究風險”，并在此基礎上劃分臨床研究風險等級，保證醫療機構倫理委員會在明確研究風險的性質和大小后，能夠作出最合理的倫理決策，保證受試者在盡可能的范圍內實現風險最小化，以保護受試者權益與安全。

3.2 量化風險受益比，建立基于風險受益比的臨床研究倫理審查新模式

在充分借鑒國外風險受益理論模型和實踐經驗指導下，開發具有中國特色且基于風險受益比的臨床研究倫理審查新模式，具體開發步驟如下：第一，運用專家訪談法、專家咨詢法確定研究干預措施風險等級和風險評估影響因素，界定最小研究風險，實現臨床研究風險分級；第二，運用專家咨詢法確定臨床研究預期受益維度，包括個人受益或社會受益；第三，在前期風險分級和受益研究基礎上，實現風險與受益維度的組合，可針對臨床研究不同風險等級，運用專家咨詢法制定不同風險等級的倫理審查路徑(包括不同的審查流程/方式和風險防范策略)，建立基于風險評估的倫理審查路徑。在審查實踐過程中：充分考慮研究受益評估結果，構建風險受益比，結合相應的倫理審查路徑，提出相對客觀的倫理審查意見，保證臨床研究風險最小化，最大限度保護受試者權益。這種方法能夠在一定程度上減少專家的主觀性，同質化提高全國倫理審查水平，也能夠為全國多中心倫理審查工作的推進打好基礎。

3.3 以系統疾病為對象，開展基于風險受益比的倫理審查意義重大

當前，國內外出臺的倫理審查指南的對象主要以人群為主，包括兒童、精神疾病患者、弱勢群體等，極少數涉及了自體細胞免疫治療惡性腫瘤臨床研究、利用人的生物樣本和遺傳信息研究等方面，但針對系統疾病(如，呼吸系統疾病、循環系統疾病等)臨床研究的倫理審查指南尚未開展規范研究。缺乏針對呼吸系統疾病(包括新發突發傳染病)的倫理審查規范，特別是新冠肺炎(COVID-19)疫情暴發以來，新發突發傳染病的倫理問題成為大家關注的熱點問題。考慮到呼吸系統疾病的特殊性，建立一套基于風險受益比且適用于呼吸系統疾病臨床研究的倫理審查指南，具有很強的現實意義。具體表現在：一是在專業細分領域聚焦倫理問題，能夠提高本領域研究者倫理認知水平，滿足其專業發展需求，確保受試者安全和臨床研究質量；二是鑒于倫理審查復雜性，結合學科特殊性、受試者群體因素等，聚焦細分領域能夠幫助倫理委員會更深入的思考如何改進倫理審查方式和提高審查質量，為醫療機構倫理委員會制定系統疾病的倫理審查指南和標準操作規程提供參考和指導；三是以呼吸學科為試點，能夠為其他學科制定倫理審查規則提供借鑒，推動研究倫理整體水平提高，使我國在臨床研究風險受益評估方面更好地融入國際發展潮流。