北京地區醫療衛生機構重大突發傳染病臨床研究倫理審查共識

0 前言

突發公共衛生事件是指突然發生，造成或者可能造成社會公眾健康嚴重損害的重大傳染病疫情、群體性不明原因疾病、重大食物和職業中毒以及其他嚴重影響公眾健康的事件[1]。本文討論的范圍僅限于重大突發傳染病疫情。

傳染病的暴發流行一直對人類社會的發展進步有著巨大而深刻的影響。嚴重急性呼吸道綜合征(SARS)、流感、中東呼吸系統綜合征(MERS)以及新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)等疫情給全球帶來嚴峻挑戰。在重大突發傳染病等公共衛生事件中，臨床研究的社會意義更加凸顯，既要快速解決診治問題，又要科學有序推進。科學、嚴謹、可靠的研究數據和結論不僅與感染者個體疾病控制相關，更與社會穩定、國計民生有重大關聯。但在新冠肺炎疫情期間暴露出某些臨床研究存在問題會導致研究缺乏科學性、項目質量不可控和受試者安全權益不能有效保護，同時浪費了寶貴的醫療和病例資源。

世界衛生組織(WHO)于2016年發布了《傳染病疫情中的倫理問題管理指南》(GuidanceforManagingEthicalIssuesinInfectiousDiseaseOutbreakes),鼓勵各國將其中倫理原則結合本國社會、政治和文化特色制定出本土化的策略和措施，以指導解決傳染病暴發期間臨床資源分配、臨床研究、弱勢群體關懷等諸多醫學倫理問題。

由此自2020年3月開始,北京醫學倫理學會牽頭北京地區醫療衛生機構制定了重大突發傳染病臨床研究倫理審查共識，基于我國臨床研究倫理審查相關法規要求和指導原則，借鑒了WHO指導原則中關于開展臨床研究的倫理原則，初稿歷經多次討論修訂，形成了目前版本，以期為醫療衛生機構應對將來可能不斷出現的重大突發傳染病臨床研究提供倫理審查指導。

目的:指導重大突發傳染病暴發流行期間醫療衛生機構內疫情相關臨床研究倫理審查工作。

適用范圍:與重大突發傳染病診斷、治療、預防、流行病學調查、心理創傷干預等臨床研究相關的倫理審查工作。

重大突發傳染病疫情期間與疫情無關的其他臨床研究倫理審查事宜不在本共識討論范圍內。

1 開展重大突發傳染病臨床研究的倫理原則

1.1 公共衛生倫理基本原則

公共衛生學是指預防疾病、延長人的壽命和促進人的身心健康的一門科學，又稱公共健康，是相對于個體健康而言。公共衛生倫理學則主要關注公共衛生行動中群體層次的倫理問題，包括政府、公共衛生機構、醫療機構以及公民的權利、義務和責任等問題[2]。《試論公共衛生倫理學的基本原則》[3]中提出了公共衛生倫理學的基本原則，即效用原則、公正原則、尊重原則、互助原則和相稱性原則等。

1.2 重大突發傳染病臨床研究倫理重要原則

在重大突發傳染病的臨床研究中，受試者安全和權益保障仍然是研究倫理合理性的核心要素[4-5]；堅持《赫爾辛基宣言》的核心宗旨：尊重、公正、有益、最大程度不傷害；堅持知情同意、控制風險、免費與補償、隱私保護、依法賠償和特殊保護原則[6]不變，同時兼顧公眾受益原則。

2 重大突發傳染病暴發流行臨床研究特點

2.1 缺乏前期研究基礎

重大突發傳染病往往同時兼具“突發”和“新發”特點，缺乏針對診斷和治療的基礎研究結果。不論是研究發起單位、研究者還是倫理委員會都缺乏相關疾病的認識。

2.2 社會需求急迫，研發時效性要求高

突發傳染病因人群普遍易感而傳播迅速，發病率和病死率高而顯“重大”。及時準確診斷和有效治療是遏制疾病傳播的重要手段之一。由此對研究結果的需求急迫，研究項目需要快速實施。

2.3 研究者資格和精力存在的問題

研究者需要同時面對繁重的臨床救治工作和臨床研究任務，時間和精力有限。有些定點隔離治療醫院屬于臨時建立的隔離治療點(如武漢方艙醫院)，或缺乏臨床試驗GCP資格，或者主要研究者來自于外單位，不具有在本醫療衛生機構開展試驗的資格。

2.4 研究實施受傳染病防治要求限制多

傳染病特有的隔離和消毒要求[7]使得臨床研究某些環節較為難實現，如知情同意書的簽署、原始文件的保存等。

3 重大突發傳染病臨床研究項目倫理審查要素

在疫區開展疫情相關臨床研究的前提是所有的研究都應以疫區人群的健康需求為優先事項[8]。在對項目進行倫理審查時除了要遵循《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》[6]以及其他國際倫理準則中所要求的審查要素、經過充分的獨立審查程序外，重大突發傳染病臨床研究項目還應特別關注以下問題：

3.1 研究中心資質

在項目審查時應關注開展試驗/研究的醫療衛生機構在資質方面的合規性。

新藥臨床試驗。以注冊為目的的新藥臨床試驗要求開展試驗的醫療衛生機構具有相應專業臨床試驗資格。

干細胞臨床研究。干細胞如果按照臨床研究開展，則必須獲得國家衛生健康委員會的備案批準，同時承接項目的醫療衛生機構必須獲得國家衛生健康委員會批準的干細胞臨床研究資質。

3.2 研究者資格、研究團隊組成及分工

重大突發傳染病疫情中，各地的感染率往往會不同，疫情嚴重地區，國家往往會集中醫療資源集中救治。項目負責人及團隊很有可能需要與疫情所在地區或其他醫療衛生機構醫務工作者合作組成“聯合研究組”開展研究。如項目負責人和/或項目核心成員在原單位符合GCP人員資質，可視為具有在定點醫院開展疫情相關藥物臨床試驗的資格。但在項目倫理審查時仍應關注研究團隊所有成員特別是主要研究者、負責醫療決策的研究醫生的執業資格、GCP培訓經歷、臨床研究經歷等資質。

同時應著重審查團隊人員分工和溝通交流機制，保障知情告知、獲得同意、篩查訪視、數據記錄、安全事件處理和報告、文檔保存等項目實施關鍵步驟能夠有具體人員負責，對受試者安全有全程關注。

3.3 立項的必要性

堅持生命倫理的社會價值[6]。確保研究具有科學依據并增加社會價值[9]。醫療衛生機構作為臨床研究的主體責任單位，在倫理審查前應組織學術委員會對研究項目的科學性進行審查，并關注類似項目在本機構和其他醫療衛生機構立項情況、有無研究進展和結論如何，可以在中國臨床試驗注冊中心(Chinese Clinical Trial Registry，ChiCTR，http://www.chictr.org.cn)查詢項目注冊信息。在進行倫理審查時委員應關注本機構項目管理部門是否對立項必要性進行了評估，避免簡單重復或不具有科學意義的項目在本中心批準。

3.4 風險與受益比的評估

對風險與受益比的評估是綜合性的，需要若干審查材料的支持。首先是基于對方案科學性的判斷，而“研究項目是否科學應是基于現有證據的判斷。越是風險性高的項目，越是需要強有力的證據。”[9]由此應重視研究者手冊(investigator broucher,IB)中前期研究基礎是否支持現有方案中的適應證、給藥劑量、間隔和療程等；該干預措施是否盲法設計以及緊急破盲規定對受試者安全有無保障；安慰劑或陽性對照選擇理由是否充分；入選和排除標準是否保障納入最適人群；類似研究是否陰性結果或已獲明確結論等。

3.5 受試者選擇的公平性

受試者的招募應是公平的。由于在重大突發傳染病暴發流行情況下，試驗性干預措施可能是有效的，因此公平選擇受試者更為重要。

在審查招募的公平性時，應關注在所提交的方案、知情同意書及招募廣告等資料中：

研究的入選和排除標準：是否保證了臨床試驗的受益和風險在目標疾病人群中得到公平分配，人群的劃定是否具有疾病人群的代表性；

是否特意納入/排除了某種性別、民族、職業及經濟地位等人群，如果是，是否有充分的理由；在研究招募時，優先考慮某些特定人群也是可以接受的。例如，一線工作人員在疫情暴發時常將自身處于風險之中，如果試驗性干預措施有效，這些工作人員將能夠幫助更多患者。因此，互惠原則和幫助最大數量的人可以證明他們的優先次序是正當的[8]；

知情同意書和招募材料中是否存在誘導或脅迫等不當語言等。

3.6 弱勢群體額外保護措施

“傳染病暴發期間需要緊急做出決定，而且通常是處在科學的不確定性、社會和機構混亂，以及恐懼和不信任的總體氛圍下。”[9]一定意義上來說，罹患傳染病患者因為更易遭受污名化和歧視、疾病暴發時獲得醫療資源的可及性和及時性普遍受限、法定隔離要求使個人意志相對受約束等原因而普遍處于弱勢地位，其中的失能失智、未成年人、老人、孕婦等傳統意義上的弱勢群體相較其他疾病人群中更加弱勢。因此審查時應關注：研究必須納入上述弱勢人群的理由是否充分；如果必須納入且理由充分，是否采取了額外的保護措施，額外保護措施是否充分和適當；同樣，排除弱勢群體受試者也必須存在正當且合理的理由[8]。知情同意書告知內容和簽署要求應符合相關規范要求等。

3.7 知情同意書

著重強調可能的受益和可能的風險、其他可選的治療方法/最新指南建議的治療方法、信息保密和隱私保護措施、疾病進展或不良事件處理措施等。

在傳染病特殊隔離要求下，應積極推進使用經過系統安全驗證的電子形式的知情同意書(eConsent)及電子簽名。

3.8 知情同意過程及記錄

在對方案中知情同意過程進行審查時應關注：

是否描述了由誰、什么時候、在哪兒、怎樣來進行知情告知，尤其是涉及無民事行為能力或限制民事行為能力患者時；

研究開始前均需獲得受試者本人或其監護人書面簽署的同意(紙質知情同意書或eConsent)。但在研究風險不大于最小風險時允許采用以下知情同意方式[10]：

事后知情同意：僅適用于緊急情況下受試者有直接受益前景的研究項目。研究開始時無法獲得本人(如隔離病房中無自主意識的患者)或監護人(無法聯系到)的知情同意，在方案中描述原因并獲得倫理委員會批準，事后需要獲得受試者本人或其監護人(受試者死亡或意識未能恢復時)書面簽署；同時應規定事后數據的使用原則：當受試者或監護人同意時可以繼續收集和使用數據；否則停止干預措施和數據收集，已經獲得的數據不允許被使用。

口頭知情同意：研究開始時無法獲得本人(如隔離病房中無自主意識的患者或情況緊急無法進行書面簽署)或監護人(傳染病管控要求不能到場)知情同意，需要先向受試者本人或其監護人告知并獲得口頭同意，盡量留取告知和同意過程證明(如通話錄音、通話視頻、告知過程錄音錄像等)，在方案中描述原因并獲得倫理委員會批準。

知情同意豁免：所有經泛知情同意留存的數據和組織樣本，用于后續研究目的使用時，其研究方案必須經過倫理委員會的審查批準才可以使用，同時可以申請豁免再次知情同意。應關注此類研究是否涉及數據或樣本出口或境外合作，由此持續關注在試驗開始前獲得人類遺傳辦批件或備案。

3.9 風險評估與處理預案

應關注是否制定了適用的風險評估與處理預案，該風險評估與處理預案可以是方案的一部分，也可以是單獨文件。預案內容至少應包含與干預措施相關的不良反應事件、非預期不良事件識別與處理、停藥和退出研究標準聯合研究組人員之間溝通交流機制、源文件的消毒保存措施、是否建立了數據安全監察計劃以及是否成立了數據安全監察委員會等。

3.10 項目的持續審查

除了關注階段報告、可疑且非預期嚴重不良反應(SUSAR)、重大方案違背等事件外，尤其應關注中期結果分析(如果適用)和研發期間安全性更新報告(development safety update report， DSUR)。如果中期分析結果提示治療無效或不同組別療效/安全性有顯著差異或DSUR數據分析顯示受試者風險增加不可接受應及時終止研究。

3.11 利益沖突管理

利益沖突不一定是與經濟直接相關，可能是突破性成果的所有權、基于緊密合作關系的支持等，影響了項目的承接與否以及開展的優先順序，有違公正原則。行政管理部門和醫療衛生機構之間、醫療衛生機構與項目成果之間、主要研究者與項目發起單位之間、倫理委員與項目之間等都可能存在潛在的利益沖突。

審查時應要求研究項目負責人提供項目負責人及研究團隊主要人員無利益沖突聲明；同時應關注醫療衛生機構負責人(法人)、倫理委員會主任委員及其他委員等相關人員有無潛在利益沖突；審查結果宜在醫院官網上公示接受社會監督。醫療衛生機構應開通溝通渠道接受投訴、舉報等。

3.12 數據安全管理

應關注與健康數據的收集、分析和解釋相關的倫理問題，尤其是數據共享，其最基本的倫理要求是，某特定機構不可使用帶有個人可識別信息的檢測數據對個人采取行動，也不可用于與傳染病暴發無關的目的[11]。世界衛生組織2015年9月形成的共識[12]中提到，確認確保公共衛生突發事件中的數據和結果及時、透明共享應當成為全球規范研究結果應得到傳播，數據應得到共享，并向受疫情影響地區提供任何有效的干預措施或產生的知識，提升傳染病暴發的應對效率，確保資源的合理配置和有效利用。

應對共享數據做出詳盡的管理計劃，確保數據的安全[13]；應制定數據安全保護措施并在知情同意書中告知。

3.13 隱私保護

個人健康醫療數據屬于個人敏感數據，直接關系到自然人的基本權利與自由。倫理審查時應關注受試者隱私保護措施的可行性和嚴謹性，這些保護措施可以在方案中闡明、在知情同意書中詳細告知。

4 重大突發傳染病臨床研究項目倫理審查受理與處理

4.1 資料的遞交

盡可能以電子版的形式遞交資料，主要研究者簽名、項目管理部門意見和負責人簽名等必要程序因疫情管控無法及時獲得時可以采用郵件、微信確認等替代辦法，為研究項目盡快開展爭取時間。但必要的審查文件不能減少，如包含版本信息的研究者手冊、研究方案、知情同意書等。在后期有條件時還應收集完備的紙質資料存檔。

4.2 倫理審查

倫理前置(Pre-IND)審查。鑒于研發需求的緊迫性，對新藥臨床試驗提倡倫理審查工作前置。在臨床試驗項目遞交CDE獲得受理通知書后即開展倫理審查；獲得倫理批件和默示許可憑證《臨床試驗通知書》后即可開始招募實施。

會議審查。條件：干預性研究必須采用會議審查的形式，經過參會委員的充分討論形成結論。參會委員在人數、專業背景以及隸屬關系上需滿足規范要求。方式：會議審查或緊急會議審查(受疫情壓力需要快速開展時)。召開會議時應滿足傳染病防控相關要求、做好個人防護工作。

遠程會議模式：在委員聚集受限時可以采用約定時間召開視頻會議[14]等形式的遠程會議。可保存會議視頻或音頻作為原始記錄；或者視頻會議期間做好相關會議記錄，會后方便時請委員在會議記錄、投票單等文件補簽姓名和日期。補簽的原因應有文件備忘說明，秘書/倫理辦公室主任、主任委員/主任委員授權的會議主持人等相關責任人簽字存檔。

快速審查/簡易程序審查形式的條件：非干預臨床研究(如利用已有臨床數據的回顧性分析；利用已有樣本進行分析，留樣時已經獲得受試者泛知情同意，或利用臨床檢測剩余樣本且無法獲得受試者知情同意、結果不用于商業目的)；接受組長單位/區域倫理委員會審查意見。方式：至少由2名委員按照既定的程序審查。結果應及時通報其他委員。

4.3 倫理審查結果互認

優勢：提高審查結果同質性、避免機構利益沖突問題。

方式：參加單位在接受中心倫理批件前提下，快速審查或簡易程序審查本中心研究者資質和開展研究的可行性。

5 對不同研究倫理審查額外關注重點

5.1 預防類制劑(疫苗)臨床研究

嚴格按照《中華人民共和國疫苗管理法》[15]《疫苗臨床試驗質量管理指導原則(試行)》[16]規定依法依規開展疫苗臨床試驗。審查時關注：

負責審查的倫理委員會委員背景應能滿足疫苗臨床試驗的審查需求，如應包含傳染病、預防醫學、流行病學、疫苗制劑等專業背景的委員等；

開展試驗機構資質審查：三級醫療機構或者省級以上疾病預防控制機構實施或者組織實施，通常以后者為主；

疫苗臨床試驗的負責機構是否建立了完善的疫苗臨床試驗組織管理體系和質量管理體系、具有防范和處理疫苗臨床試驗中突發事件的管理機制和措施以及其他實施環節的制度和標準操作規程；

是否制定了注射現場組織協調規范、有具體責任人；

知情同意書的內容是否符合規范要求；風險與受益、試驗相關損害補償和賠償等關鍵問題描述是否客觀、明確、詳盡；

有無弱勢群體(如果涉及)額外保護措施；

知情同意書的簽署是否符合相關法規的要求，等。

5.2 治療類制劑(藥物/老藥新用)臨床研究

堅持項目開展的合規性[17]。注冊試驗開始前應獲得國家藥品監督管理局藥品審評中心(以下稱CDE)默示許可憑證[18-19]。新藥開展臨床試驗的，在開展人體試驗之前必須已經獲得體外藥效學(包括細胞水平和適應證動物模型水平)、動物實驗安全數據、藥代動力學及毒理學等數據，結果顯示有一定成藥可能性并能指導臨床用藥劑量的選擇。

以研究者發起的臨床研究形式開展的藥物臨床研究，因為多為上市藥，其安全性已經獲得證明，則必須至少有體外藥效學數據支持才可以用于突發傳染病疫情治療及臨床觀察性研究。

干細胞如果按照新藥開展注冊試驗，則與其他化藥或生物制劑一樣必須先獲得CDE的默示許可憑證。

5.3 診斷類制劑(體外診斷試劑)臨床研究

體外診斷試劑重點考察在本機構實施的可行性，包括場地、人員、設施及樣本來源和數量。承接單位必須具有相應臨床試驗資質，項目負責人(principal investigator,PI)必須是符合相應專業資質和培訓要求并在國家藥監局備案系統備案。應關注方案中要求的樣本種類和數量與臨床資源的可及性和匹配性。關注因臨床資源競爭可能帶來的利益沖突問題；審查生物安全問題，關注試驗條件、樣本使用后銷毀規定、原始資料的保存措施等與環境污染相關問題的應對措施。

5.4 醫療器械臨床研究

按照《醫療器械臨床試驗質量管理規范》[20]要求，在重大突發新發傳染病臨床研究的倫理審查中，應重點關注研究者的臨床試驗能力和倫理意識(根據既往研究的表現)，臨床試驗醫療器械的安全性、臨床試驗研究方法的合理性，以及試驗過程中是否有充分的安全監察體系以及完善、有效的處理措施和應急預案等。

6 拓展性同情使用臨床試驗用藥物

在有些情況下，公共衛生實踐與公共衛生研究是結合在一起的[21]。臨床試驗具有嚴格的入選和排除標準，使得罹患突發傳染病的重癥患者難以入組。在病情嚴重危及生命、當時缺乏有效治療的情況下可以給予拓展性同情使用臨床試驗用藥物。根據國家食品藥品監督管理總局辦公廳2017年12月15日發布的《拓展性同情使用臨床試驗用藥物管理辦法(征求意見稿)》[22]規定“拓展性同情使用臨床試驗用藥物是指在一些情況下，患者不能通過參加臨床試驗來獲得臨床試驗用藥物時，允許在開展臨床試驗的機構內使用尚未得到批準上市的藥物給急需的患者。拓展性同情使用臨床試驗用藥物是臨床試驗的一種形式，也稱拓展性臨床試驗。”

審查要點：審查要素、提交文件與臨床試驗相同。同時更應關注風險預案可操作性；跟蹤審查頻率相較同品種的臨床試驗更高；要求提交階段報告和總結報告進行審查，特別關注其中的安全事件、受試者脫落原因、方案偏離和違背事件等。應縮短跟蹤審查頻率，一旦出現突破性治療進展應及時推廣使用，反之則應及時終止，避免給患者帶來的風險大于受益。

7 名詞釋義

7.1 公共衛生倫理學的基本原則[23]

效用原則：指的是在公共衛生行動中要保障民眾健康的效用最大化，使廣大民眾獲得最大利益，體現在疫情防控措施中要盡可能滿足廣大民眾的健康需求。

尊重原則：指的是對個體自主性、知情權、隱私權等個人權利的尊重，這與傳統醫學倫理學的相關原則類似，并且對效用原則有一定程度的制約。

公正原則：是指社會資源、義務和受益的分配要公正，它注重對弱勢群體的傾斜和保護。

互助原則：體現不同的利益相關者之間要相互幫助、互相支援、相互照顧和相互理解，以促進社會的整體公平和諧。

相稱性原則：是協調效用、公正、尊重、互助原則之間的沖突和平衡，促進公共衛生措施達到預期的整體目標。比如，在涉及個人權利的公共權利行為(立法、司法或行政行為)時，目的和手段之間需要相稱。

7.2 泛知情同意(broad consent)

又稱為“廣泛知情同意”，是指生物樣本和/或數據在將來研究的范圍內受制于告知內容和/或過程的非特定知情同意，在告知內容方面介于特定知情同意(specified consent)和免知情同意(blanket consent)之間。廣泛知情同意提升了生物樣本和/或數據在將來研究中應用的利用率，但在一定程度上弱化了知情同意的“信息告知”的內容[24-25]。

(致謝：感謝北京市衛生健康委科教處及北京市醫學倫理專家委員會的支持，感謝北京醫學倫理學會理事單位的支持。)

指導專家：李義庭

執筆人：王美霞

審核專家(按姓氏拼音首字母排序)：

白 樺 程金蓮 崔 焱 李玉梅 孟麗君

母 雙 彭迎春 盛艾娟 吳世彩 王雪芹

訾明杰 張國君 張卓然