短鏈脂肪酸在多囊卵巢綜合征發生發展中的作用

王怡 楊宏毅 楊煥煥

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是育齡期婦女常見的一種內分泌代謝紊亂性疾病，臨床上以肥胖、高雄激素血癥、稀發排卵或不排卵及胰島素抵抗（insulin resistance，IR）為主要特征，嚴重影響患者的生命質量、生育及遠期健康。PCOS在育齡期婦女中發病率為5%～10%。但病因和發病機制尚不清楚。其中腸道菌群失調所導致的SCFAs代謝異常與PCOS的相關性成為研究熱點[1]。Zhang等[2]檢測出PCOS患者體內乙酸、丙酸、丁酸含量分別比對照組顯著降低。本文旨在探討SCFAs（short-chain fatty acids，SCFAs）在PCOS發生發展過程中的可能作用，以期能為基于腸道菌群靶點治療PCOS提供新的幫助。

1 短鏈脂肪酸

1.1 SCFAs的概述

SCFAs是由1～6個碳原子組成的有機脂肪酸。主要是由膳食纖維、抗性淀粉、低聚糖、菊粉等未消化吸收的碳水化合物經腸道菌群產生[3]，其種類和數量受到發酵底物、腸道菌群等因素的影響。其中乙酸、丙酸、丁酸為SCFAs的主要成分。厭氧菌為常見的產SCFAs的菌群，主要包括擬桿菌屬，雙歧桿菌屬等。SCFAs在人體內發揮保護腸黏膜屏障、調節免疫、調節腸道菌群平衡、調控能量攝入、抗腫瘤和調控基因表達等重要作用。

1.2 SCFAs的生物學功能

1.2.1 增強腸道屏障 SCFAs通過多種途徑影響腸道屏障功能，SCFAs激活AMPK通路，增加緊密連接蛋白和粘蛋白等表達，維持腸道屏障的完整性[4]。SCFAs可以降低腸道微環境的pH值，增強腸道化學屏障，抑制有害菌的增殖，減緩炎癥的發生[5]。

1.2.2 調控能量攝入 SCFAs受體主要為G蛋白偶聯受體（G-protein-coupled receptors，GPR），其中 SCFAs的特異性受體GPR41和GPR43主要在脂肪細胞及免疫細胞中表達，參與調節人體能量代謝以及介導抗炎作用。SCFAs結合GPR41和GPR43受體可以調節飽腹激素的分泌，抑制食欲，調控能量的攝入，改善肥胖[6]。

1.2.3 調節免疫 研究發現SCFAs主要通過激活GPRs和抑制組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases, HDACs）。SCFAs激活GPR41、GPR43和GPR109后，從而產生趨化因子和細胞因子調節免疫。SCFAs抑制HDACs，減少核轉錄因子（NF-κB）活動，從而抑制中性粒細胞對炎癥部位的趨化[7]。

2 短鏈脂肪酸參與調控PCOS的發病發展的作用

2.1 短鏈脂肪酸與胰島素抵抗

IR是PCOS患者最常表現出的內分泌特征之一，50%～70%的PCOS患者存在不同程度的IR，肥胖型患者表現尤為突出[8]。PCOS患者發生糖尿病的風險高于正常女性[9]。胰島素抵抗與肥胖可加重PCOS患者糖脂代謝紊亂及高雄激素血癥[10]。研究表明[11]，增加膳食纖維的攝入與口服丁酸鹽補充物能夠預防肥胖與改善胰島素敏感性。腸道菌群失調可導致SCFAs含量發生改變，在伴有IR的PCOS患者中更為明顯[12]。馬臣臣等[13]發現，Bifidobacterium lactis V9可以改善PCOS患者腸道菌群，顯著增加的Lactobacillus可以生成乳酸從而促進產丁酸的Faecalibacterium的生長，進而改善機體代謝水平。Zhao等[14]研究證實，高膳食纖維飲食可以改變腸道菌群，促進丁酸的產生，進而改善2型糖尿病患者的葡萄糖穩態。另外，SCFAs可以通過其受體調節GLP-1的分泌，抑制食欲，增強胰島素的分泌。Sun等[15]研究顯示，GLP-1受體激動劑艾塞那肽比二甲雙胍更顯著降低PCOS大鼠體質量，改善胰島素抵抗。由此可以假設SCFAs的改變可預防PCOS患者的肥胖，增加外周血胰島素敏感性，改善IR情況，進而在一定程度上改善PCOS患者的臨床癥狀。

2.2 短鏈脂肪酸與慢性炎癥

研究表明，PCOS與慢性低度炎癥反應關系密切。其中C反應蛋白（CRP）、TNF-α、IL-6、IL-18等是主要的炎癥標志物[16]。腸道菌群失調可能導致慢性炎癥。Tremellen等[17]推測，PCOS患者因腸道菌群失調導致腸黏膜通透性增加，革蘭陰性菌分泌的內毒素脂多糖（lipopolysaccaride，LPS）進入血循環，激活免疫系統，干擾胰島素受體后信號通路，導致胰島素抵抗，進而引起高雄激素血癥和卵泡發育障礙。當用菊粉干預PCOS小鼠后，發現血漿中的促炎因子TNF-α、IL-6生成顯著降低[18]。這些發現提示SCFAs可通過增強腸道屏障，抑制炎性因子分泌，維持免疫穩態，降低PCOS炎癥，改善胰島素抵抗與卵泡發育。

3 飲食干預改善肥胖型PCOS

PCOS患者中肥胖或超重的患病率高達50%[19]。肥胖誘導的炎癥與胰島素抵抗可能參與PCOS的發生發展[20]，故而近年來，肥胖型PCOS患者的一線治療方式為生活方式干預。SCFAs可顯著降低高脂飲食誘導肥胖小鼠的體質量，改善糖脂代謝紊亂[21]。因此，可以通過飲食干預以增加SCFAs，降低慢性炎癥狀態、改善胰島素抵抗，進而改善肥胖型PCOS癥狀。Cunha等[22]研究PCOS患者的飲食模式后發現，膳食纖維的攝入量與總體脂肪呈負相關，有助于葡萄糖的代謝。一項針對PCOS患者的臨床實驗表明，PCOS患者攝入抗性糊精后，血清中的LDL-C、甘油三酯、總膽固醇水平顯著降低，月經周期間隔趨于正常，多毛癥得到緩解[23]。因此，通過飲食干預增加SCFAs來控制體質量治療肥胖型PCOS患者存在一定可行性，應在對自身的腸道菌群構成及豐度有了更加清晰的了解后，再確定相應的個性化飲食調整。

綜上所述，腸道菌群代謝物SCFAs可能通過以上多種途徑、多種因素參與PCOS的發生發展。但目前有關PCOS病理生理過程的改變與SCFAs之間關系尚待進一步研究。關于SCFAs的實驗結果大部分來源于動物，目前該領域還缺乏人體中SCFAs與PCOS關系的直接證據。基于SCFAs與PCOS相關性所展開的研究可為基于腸道菌群靶點的PCOS及代謝性疾病的預防及治療提供新思路。