兒童肺血栓栓塞癥的抗凝治療進展

劉奉琴，陳星

(山東第一醫科大學附屬省立醫院小兒呼吸科，濟南 250021)

肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism，PTE)是指來自靜脈系統或右心的血栓栓塞肺動脈或其分支所致的疾病，以肺循環和呼吸功能障礙為主要特征，是最常見的肺栓塞類型，通常所稱的肺栓塞即PTE。PTE與深靜脈血栓形成均屬于靜脈回流障礙性疾病。據報道，兒童PTE的發病率為0.005%，但病死率高達26%[1]。研究顯示，美國住院兒童PTE的發病率由2001年的2/10 000上升至2014年的6/10 000[2]?？鼓捎行Х乐筆TE血栓再形成和復發，同時促進機體自身纖溶系統溶解已形成的血栓，對于血流動力學穩定的PTE患兒應接受抗凝治療。雖然兒童纖維蛋白的形成與降解途徑與成人基本相同，但新生兒血漿中Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝蛋白C、抗凝蛋白S等凝血因子的水平較低，兒童體內的藥物分布、結合率和清除率也存在年齡依賴性差異，且兒童有限的血管通路可能會降低監測抗凝治療的效果。目前常用于兒童的抗凝藥物有肝素、華法林和低分子肝素(low-molecular-weight heparin，LMWH)，但由于用藥途徑和需要頻繁采血監測抗凝活性，對于兒童特別是年幼兒童存在諸多不便。眾多有更強抗凝活性且出血風險低的衍生物及新型口服抗凝藥物[如直接口服抗凝劑(direct oral anticoagulants，DOACs)]已于近期完成兒童臨床試驗，有待用于兒童PTE的治療。但可供兒童選擇的抗凝藥物在作用機制、給藥途徑和藥動學方面存在很大差異。現就兒童PTE的抗凝治療進展予以綜述。

1 腸外抗凝藥物

1.1普通肝素 肝素作為抗凝劑既可以靜脈應用，也可以皮下注射。肝素鈉是自豬或牛的腸黏膜中提取的硫酸氨基葡聚糖的鈉鹽，屬黏多糖類物質，分子量為3 000～30 000 000，平均分子量約為15 000 000[3]。普通肝素具有抗凝血酶和抗Ⅹa活性，其通過結合并增強抗凝血酶Ⅲ的作用，滅活凝血酶Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa和Ⅻa，發揮抗凝作用[3]。普通肝素的半衰期為35 min至1 h，停藥后抗凝作用迅速減弱[3]。

與成人相比，兒童抗凝血酶Ⅲ血漿水平較低，清除率高，分布體積大，所以年齡越小的兒童需要更高的基于體重的普通肝素劑量，以達到相同的抗凝效果。美國胸科醫師學會第9版兒童抗血栓和預防指南建議在開始應用普通肝素時，單次給藥劑量不超過75～100 IU/kg，如有明顯的出血風險應停藥或減量(2C級)[4]。兒童應用普通肝素治療需要監測抗Ⅹa活性或與抗Ⅹa靶向范圍相關的活化部分凝血活酶時間 (activated partial thromboplastin time，APTT)，應用肝素后4 h第1次監測APTT或抗Ⅹa活性，推薦普通肝素靜脈輸注治療的最初24 h每4～6小時監測1次APTT，使APTT在24 h內達到并維持在正常值的1.5～2.5倍[4-5]。60～85 s的APTT反映抗Ⅹa 活性為0.3～0.7 U/mL[6]。達到穩定治療水平后，至少每日監測1次APTT。

應用普通肝素抗凝治療前應獲取患者凝血酶原時間、APTT、全血細胞計數和血小板計數的基線值，以評估患者的凝血功能。普通肝素可能會引起肝素誘導的血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)，其見于1%～2.3%的高?；純?，一般在應用普通肝素后5～10 d發生[7-8]。對于HIT高風險患兒，建議在應用普通肝素的4～14 d或直至停用普通肝素至少每隔2～3天檢測一次血小板計數。如果血小板計數下降>基線值的50%和(或)出現動靜脈血栓征象，應停用普通肝素，并改用非肝素類抗凝藥[5,7-8]。普通肝素可通過抑制成骨細胞的分化和功能減少骨形成，并通過降低核因子κB受體活化因子配體和骨保護素水平增加骨吸收，造成骨質疏松[9]。因此，兒童應避免長期治療性使用普通肝素。

應用普通肝素抗凝時通常需要頻繁調整劑量，并密切監測患者血小板情況，故不適合用于靜脈通路受限的患兒。由于普通肝素半衰期短，具有可逆性，且腎臟清除率低，因此更適用于急診或嚴重腎功能不全的患兒，對出血風險高或可能需要行侵入性手術的患兒有優勢[3]。

1.2LMWH LMWH是普通肝素裂解后的硫酸氨基葡聚糖片段，半衰期為3～6 h，可皮下注射應用[3]。LMWH可選擇性增強抗凝血因子Ⅹa的活性，與普通肝素類似，為了達到同樣的抗凝效果，兒童需要較成人更高的LMWH劑量。相對于普通肝素，LMWH的分子量較小，抗凝血因子Ⅹa與Ⅱa的比值高，受非特異性血漿結合蛋白影響小，具有可預測、持續的抗凝活性，更好的生物利用度和更長的半衰期，通過更少的劑量調整次數和采血監測就可達到治療目標。目前在臨床中LMWH已取代普通肝素，成為兒科門診和住院血栓治療的首選藥物[4,6,10]。

已有多種LMWH應用于兒童，包括依諾肝素、達特肝素、那屈肝素和亭扎肝素等。其中，達特肝素是第1種獲得美國食品藥品管理局批準用于兒童深靜脈血栓的抗凝劑，可用于1個月以上的患兒。依諾肝素是兒科最常用的抗凝劑[11]，皮下注射給藥后4～6 h抗凝作用達高峰，半衰期為4.5～7 h。依諾肝素和達特肝素一般是每12 h皮下注射1次，雖然依諾肝素每日1次已被批準用于成人血栓的治療，但有關其在兒童中的應用研究數據有限[6,12]，且由于腎臟清除率增加，特別是對于新生兒和嬰兒，如果每日接受1次治療，靜脈血栓復發風險更高[10]。

LMWH應用于成人時基本不需要監測LMWH的抗凝活性，但應用于兒童時仍推薦常規監測。LMWH的“治療范圍”(抗Ⅹa水平為0.5～1 IU/mL)是基于成人的研究結果[4]。推薦皮下注射LMWH 4～6 h，抗Ⅹa水平為0.5～1 IU/mL或皮下注射2～6 h，抗Ⅹa水平為0.5～0.8 IU/mL。停用LMWH 24 h，凝血狀態將恢復至基線水平。LMWH由腎臟清除，故抗凝治療開始前需要評估患者的腎功能，腎功能不全者慎用：用于輕度腎功能不全者需減少劑量，當肌酐清除率≤30 mL/(min·1.73 m2)時，依諾肝素的劑量需減少30%；對于嚴重腎功能衰竭者，建議應用靜脈輸注普通肝素[13]。應用LMWH治療時，HIT和骨質疏松癥的發生率均低于普通肝素[9]。應用LMWH治療7 d以上時應注意監測血小板計數，對于接受長期(>6個月)LMWH治療的兒童需監測骨密度。頻繁皮下注射LMWH的兒童會感到疼痛并可能導致血腫，更換注射部位和注射后局部壓迫可降低疼痛和血腫的發生風險。局部應用利多卡因乳膏可減輕注射相關疼痛，且不影響LMWH的抗凝作用[14]。

1.3磺達肝癸鈉 磺達肝癸鈉是一種純化學合成的戊聚糖甲基衍生抗凝藥物，分子量為1 700 000，是具有五糖結構的選擇性Ⅹa因子抑制劑，通過與抗凝血酶特異性結合，介導對Ⅹa因子的抑制作用。其可皮下注射應用，生物利用度為100%，半衰期長達17 h，因此可每日用藥1次[15]。

一項針對1～18歲靜脈血栓或應用肝素產生HIT的兒童進行的磺達肝癸鈉藥動學和安全性的長期隨訪研究表明，與普通肝素和LWMH相比，磺達肝癸鈉藥動學的年齡相關性變化較小，每日0.1 mg/kg劑量給藥可產生與成人等效的藥動學曲線[15-16]。與LMWH一樣，磺達肝癸鈉也需要監測抗Ⅹa活性，但需要磺達肝癸鈉特異的試劑盒，因此未廣泛應用。基于磺達肝癸鈉的半衰期較長，在第3次或第4次每日1次給藥后抗凝效應可達到穩定狀態，一般推薦第3次給藥后3～4 h靶向抗 Ⅹa達到0.5～1 IU/mL為宜[6,11,17]?；沁_肝癸鈉由腎臟清除，僅與抗凝血酶結合，對血小板、骨代謝無影響，故可用于成人和兒童HIT[9,11]。

1.4直接凝血酶抑制劑 直接凝血酶抑制劑不需要血漿中輔助因子抗凝血酶Ⅲ的參與，可直接與凝血酶活性部位結合發揮抗凝作用。應用于兒童的胃腸外直接凝血酶抑制劑主要為阿加曲班和比伐盧定，多應用于因HIT、肝素抵抗、應用肝素時血栓形成或肝素過敏需要肝素替代治療的患者[6,18]。

1.4.1阿加曲班 阿加曲班是精氨酸衍生的小分子肽，通過與凝血酶的活性部位結合發揮抗凝作用，其在肝臟代謝，半衰期為39～51 min[19-20]。因為藥物清除受肝功能影響，故肝功能不全患兒應避免應用。阿加曲班一般連續靜脈輸注給藥，通過檢測APTT監測抗凝活性，與肝素靶向目標相同[19-20]。

針對HIT或有HIT風險的0～16歲患兒進行的阿加曲班單臂開放式試驗顯示，兒童阿加曲班的清除率低于成人；肝功能正常的患兒阿加曲班的起始劑量為0.75 μg/(kg·min)，59%的患兒可達到與成人接近的APTT治療目標；肝功能嚴重損害者阿加曲班的起始劑量為0.2 μg/(kg·min)，劑量調整幅度為每次0.25 μg/(kg·min)[19]。阿加曲班出血和血栓并發癥的發生率與成人類似[19,21]。目前，美國食品藥品管理局已批準阿加曲班用于兒童血栓合并HIT的治療[6,19]，推薦起始劑量0.1 μg/(kg·min)，應用2 h后啟動基于APTT的劑量滴定和監測，調整APTT靶向范圍為正常值1.5～2.5倍，但應避免APTT>100 s[20]。

1.4.2比伐盧定 比伐盧定的有效抗凝成分為水蛭素衍生物片段，可作用于循環中游離的以及與纖維蛋白結合的凝血酶，直接并特異性抑制凝血酶活性發揮抗凝作用。比伐盧定為靜脈注射用藥，半衰期為25～30 min，通過分解代謝，約20%從尿液中排出，可用于肝功能不全的患者[22]。比伐盧定可能對HIT、肝素抵抗以及血栓進展的患者有效。

比伐盧定用于兒童抗凝治療的經驗基于接受心導管術、體外循環、體外生命支持或血栓治療兒童的研究和案例報道。研究顯示，比伐盧定預防和治療靜脈血栓的負荷劑量為0.125～0.250 mg/kg，維持劑量為0.125 mg/(kg·h)，以使APTT達到正常值的1.5～2.5倍；用于心導管術或體外循環時，負荷劑量更大，為0.5 mg/kg，維持劑量為0.25～2.5 mg/(kg·h)，以達到活化凝血時間為400～500 s[23-24]。比伐盧定最佳的監測方法尚未確定，活化凝血時間監測通常用于心臟手術的抗凝治療，而APTT監測則用于非手術狀態。

兒童可用抗凝藥物的作用機制、推薦療法及監測方法總結見表1。

表1 兒童可用抗凝藥物的作用機制、推薦療法及監測方法

2 口服抗凝藥物

胃腸外初始抗凝治療(包括普通肝素、LMWH等)啟動后，應根據臨床情況及時轉換為口服抗凝藥物。

2.1華法林 華法林是維生素K拮抗劑，廣泛用于成人和兒童的抗凝治療。華法林通過阻礙凝血因子的羧化，干擾維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ以及抗凝蛋白S和抗凝蛋白C的合成，發揮抗凝作用。但華法林對已經合成的上述因子無直接對抗作用，必須等這些因子在體內相對耗竭后才能發揮抗凝效應，因而藥物起效緩慢。華法林吸收迅速，與血漿蛋白(包括白蛋白)結合，被肝臟細胞色素 P450系統代謝，清除時間長達35～40 h[11]。華法林的半衰期為20～60 h，起效時間為12～24 h，最大效應時間為72～96 h，抗血栓形成最大效應時間為144 h，因此華法林通常在給藥5～7 d后才能發揮抗凝作用。對于PTE患者，LMWH或普通肝素作為初始治療至少給藥5 d，華法林與這些藥物同時啟用，2.0≤國際標準化比值(international normalized ratio，INR)≤3.0且保持穩定至少24 h后方可停用LMWH或普通肝素[25]。兒童服用華法林的劑量與年齡、同時服用的藥物、飲食、吸收情況以及遺傳因素等有關[27]。華法林的起始劑量為0.1 mg/kg，治療3～5 d后測量INR，劑量調整以小增量進行，通常為0.5 mg或參考表1進行調整和監測，直到INR連續2次大于目標值，然后維持該劑量。達到治療目標后，INR監測可延長至每周1次。

華法林口服吸收完全，生物利用度為100%，但抗凝作用緩慢，易受食物、藥物或其他疾病影響，患者有出血風險，需長期靜脈穿刺監測INR，年幼兒童應用比較困難，患者滿意度和依從性較差。長期服用華法林有骨質疏松的風險，可能與骨中主要的維生素K依賴性蛋白即骨鈣素γ羧化被抑制有關，導致骨密度降低，骨折率增加[9]。

2.2DOACs DOACs包括直接Ⅹa因子抑制劑與直接凝血酶抑制劑。其中，直接Ⅹa因子抑制劑的代表藥物為利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等，直接凝血酶抑制劑的代表藥物為達比加群。2018年美國血液學會兒科深靜脈血栓指南建議，在未完成臨床試驗之前不要在兒童中使用DOACs[26]。

2.2.1直接Ⅹa因子抑制劑 利伐沙班屬于直接Ⅹa因子抑制劑，其半衰期為7～11 h，有2/3通過代謝降解，其中50%通過腎臟排出，其余通過糞便途徑排出；剩余1/3以活性藥物原型的形式通過尿液排出。目前已完成EINSTEIN-Jr兒童Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗[28-29]。2019年，Male等[30]完成了利法沙班治療兒童(0～17歲)深靜脈血栓的隨機、對照Ⅲ期臨床試驗。他們用普通肝素、LMWH或磺達肝癸鈉抗凝治療急性深靜脈血栓患兒5～9 d后，將患兒隨機分為標準抗凝劑組和利伐沙班組，利伐沙班組根據患兒體重調整利伐沙班的治療劑量(相當成人20 mg的劑量)(表2)，治療3個月(<2歲與導管相關的血栓治療1個月)后與標準抗凝組相比，利伐沙班組復發風險降低，血栓性負擔減輕，且未增加出血風險[30]。

依度沙班是新批準的用于治療和預防成人深靜脈血栓及PTE的Ⅹa因子抑制劑，半衰期為10～14 h。一項針健康人群依度沙班體外抗凝的研究顯示，各年齡組凝血酶原時間、APTT和特異性抗Ⅹa活性與依度沙班呈劑量依賴性，除<2歲組體外抗凝效應較成人高外，依多沙班的體外抗凝效應在兒童和成人中類似[31]。我國學者報道，利伐沙班治療兒童血栓風暴和支原體肺炎合并肺栓塞安全有效[32-33]。

阿哌沙班也屬于直接Ⅹa因子抑制劑，主要通過肝臟排泄，少部分通過腎臟排泄，半衰期為8～14 h。

表2 EINSTEIN Jr Ⅲ期研究中使用的利伐沙班給藥方案

阿哌沙班的 Ⅲ 期(NCT02369653)和 Ⅳ 期(NCT02464969)臨床試驗研究尚在進行中。

2.2.2直接凝血酶抑制劑 達比加群可直接抑制游離和結合的凝血酶，服藥3 d后達到穩定的血漿濃度。其主要通過腎臟排泄，半衰期為12～17 h[34]。一項體外研究評估了達比加群對0～17歲健康兒童和健康成人的抗凝作用[35]。結果顯示，稀釋凝血酶時間是測定達比加群抗凝活性的最佳指標，所有不同年齡兒童應用達比加群后纖維凝塊形成和血栓溶解反應一致，且與成人反應相當[35]。關于青少年兒童應用達比加群酯治療的安全性和耐受性的Ⅱ期研究(NCT00844415 12～18歲[36]、NCT01083732 1～12歲[37]、NCT02223260嬰兒[38])已經完成。完成深靜脈血栓標準治療的青少年接受為期3 d每日2次的達比加群治療，其中第1次劑量為1.71 mg/kg，相當于調整體重后成人劑量的80%；隨后劑量為2.14 mg/kg，相當于調整體重后的成人劑量，治療3 d后無出血報道，也未發生與藥物相關的嚴重不良事件，最常見的不良反應為輕度消化不良[36]。Brand?o等[39]的一項Ⅲ期開放性前瞻性隊列研究顯示，達比加群酯作為兒童靜脈血栓的二級預防治療安全性良好。

DOACs的抗凝效果好、安全性高。與傳統抗凝劑相比，DOACs以固定劑量口服給藥，藥物和食物相互作用少，生物利用度高，起效快，抗凝作用可預測，不需要頻繁監測。且DOACs有特定、針對性的逆轉藥物，在兒童中應用具有優勢。研究顯示，與接受華法林抗凝治療的心房顫動患者相比，接受利伐沙班、阿哌沙班以及達比加群治療的患者患骨質疏松的風險顯著降低[40-41]。

3 抗凝療程

抗凝治療的標準療程至少3個月[42-44]，但部分患者在抗凝治療3個月后，血栓危險因素仍持續存在，為降低復發率，需要繼續進行抗凝治療，通常將3個月以后的抗凝治療稱為延展期抗凝治療。對于繼發于一過性或可逆性危險因素的首次PTE或靜脈血栓患者，若去除危險因素，建議在3個月后停止口服抗凝治療。此后應對所有患者進行風險獲益評估，以決定是否長期進行抗凝治療[27,44]。若栓塞未完全溶解消失或PTE危險因素仍持續存在，兒童PTE也可接受抗凝治療6～12個月，患兒的總體耐受良好[6,45]。

4 抗凝藥物出血并發癥的處理及抗凝藥物逆轉劑

應用普通肝素的出血率為1.5%～24%，而LMWH的出血率為0.8%～5.6%[46]，正確治療的情況下大出血非常罕見?？鼓钢委熐皩τ谟谐鲅蚪谑中g、創傷或侵入性手術造成組織損傷的兒童，應特別小心。

4.1普通肝素和LMWH 魚精蛋白是普通肝素和LMWH的唯一逆轉劑。普通肝素半衰期短，4～6 h后作用完全消失，停藥即可治療多種形式的出血。如需立即止血，可通過測定血漿肝素負荷，每100 U的普通肝素注射1 mg魚精蛋白。魚精蛋白持續作用時間短，約為2 h，且可能出現肝素反彈效應。只有70%的LMWH可被魚精蛋白中和，由于LMWH半衰期長，需要基于抗Ⅹa水平確定魚精蛋白劑量[43]。

4.2華法林 華法林的逆轉藥物為維生素K，但止血效果有數小時的延遲。在危及生命的情況下，可應用4因子凝血酶原復合物濃縮物或新鮮冰凍血漿止血。2013年，美國食品藥品管理局批準4因子凝血酶原復合物濃縮物用于逆轉華法林相關凝血障礙[47]。

4.3直接凝血酶抑制劑 阿加曲班和比伐盧定無逆轉劑，因半衰期相對較短，患者出血時應立即停藥，并給予支持性治療。

患者接受DOACs治療的主要出血事件發生率為2.1%～3.6%[48]。非特異性止血劑(如凝血酶原復合物濃縮物和活化凝血酶原復合物濃縮物)也被用于DOACs出血的逆轉治療。目前已經研制出DOACs的靶向逆轉劑，可用于有生命危險或無法控制出血的患者，但是價格昂貴。2015年美國食品藥品管理局批準上市的依達賽珠單抗是一種可與達比加群結合并使其失活的單克隆抗體[47]，2017年完成的多中心、前瞻性、開放性研究證實，在緊急情況下，依達賽珠單抗能迅速、持久、安全地逆轉達比加群的抗凝作用[49]。2018年批準上市的Andexanet alfa是一種重組修飾的凝血因子Ⅹa的非活性形式，其能結合并隔離 Ⅹa抑制劑，發揮促凝血作用，Andexanet alfa治療Ⅹa因子抑制劑相關的急性大出血患者發現，Andexanet alfa顯著降低抗因子Ⅹa活性，12 h內具有良好的止血效果[47，50]。Aripazine是一種合成的小分子物質，通過非共價氫鍵和電子交換與抗凝藥結合，可廣泛地拮抗直接凝血酶抑制劑、Ⅹa因子抑制劑、肝素、低分子肝素,目前注冊研究正在進行中[51]。對于DOACs相關的大出血，首先采取支持性措施進行治療，建議只有在危及生命、關鍵器官或無法通過最大限度的支持措施控制出血，且能證明或預見患者血漿DOACs水平與臨床出血癥狀相關時使用逆轉藥物[48]。

5 小 結

經過積極治療，兒童PTE的預后一般良好，但因缺乏長期隨訪復發或慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的數據，因此不能報告累積發病率。普通肝素、LMWH、華法林屬于傳統抗凝藥物，長期應用于臨床。近年隨著中心靜脈置管、感染高凝狀態、制動等因素影響，兒童PTE的發病率逐年升高，抗凝治療越來越受重視。對于兒童，理想的抗凝藥物應同時具備效果好、不良反應少、容易使用且價格合理等特點，大量藥動學和藥效學特征更一致，抗凝效果與安全性可預測，方便口服，受遺傳因素、食物和藥物相互作用影響較小，常規使用不需要監測和調整劑量，用藥依從性好的新型口服抗凝劑完成了兒童臨床試驗，這些具有潛在優勢的新型口服抗凝劑將有可能取代標準抗凝劑用于兒童PTE的臨床治療。目前，多種新型抗凝藥物已在國外上市且應用較多，2020年10月國家藥品監督管理局已批準兒童劑型DOACs優先評審，國內應用DOACs治療兒童PTE還需進一步行臨床實踐及隨訪研究證實。臨床醫師應結合兒童PTE實際需求、綜合考慮獲益風險比選擇抗凝藥物，為兒童患者制訂最佳的治療方案。