類風濕關節炎患者外周血NGAL及脂代謝水平與動脈粥樣硬化的相關性分析

鄂正康

（開封市中心醫院骨科，河南 開封 475000）

類風濕關節炎（Rheumatoid arthritis,RA）是以炎性滑膜炎為主的一種慢性系統性疾病，臨床特征表現為手、足小關節的多關節、對稱從、侵襲性關節炎癥，嚴重者可致關節畸形及功能喪失，多發于中老年群體[1]。有報道稱[2]，RA患者并發心血管疾病是導致患者死亡的首要原因，因RA患者伴有持續的全身慢性炎癥反應，從而導致血管內皮細胞受損，易并發動脈粥樣硬化（Atherosclerosis,AS），誘發心血管疾病的發生。而AS的發生與機體的炎癥反應、脂代謝異常等有著密切的關系。脂蛋白相關磷脂酶2(Lp-PLA2)是一種新型血管內皮炎癥因子，對AS斑塊的形成和發展有著密切的關系[3]。中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(Neu-trophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)是一種新型的炎癥標志物，與多種炎癥因子的表達存在相關性，且參與了多種機體的病理生理過程[4]。本研究探討RA患者機體NGAL、Lp-PLA2、血脂水平變化與發生AS的關系，分析其預測RA患者發生AS的價值，為臨床提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年3月至2021年3月在本院確診的120例RA患者作為RA組，男52例，女68例，年齡45～65歲，平均（54.99±4.64）歲。納入標準：⑴符合類風濕性關節炎診斷標準[5]；⑵患者及家屬了解并知情同意。排除標準：⑴在入組前3月接受過動脈粥樣病變相關治療者或有接受糖皮質激素等治療者；⑵合并惡性腫瘤者；⑶因骨質疏松、骨折、感染引起關節受損者。并選取同期120例體檢健康人群作為對照組，男50例，女70例，年齡45～65歲，平均（55.00±4.61）歲。RA組與對照組的年齡、性別等一般資料對比無明顯差異（P＞0.05）。本研究經本院倫理會審核通過。

1.2 方法 RA組患者均行頸部血管超聲（儀器：邁瑞Mindray DC-N35）：患者取仰臥位，頭偏一側，暴露頸部，采用5～10MHz線陣探頭，探查患者的頸動脈，觀察有無動脈粥樣硬化表現。根據最終的檢查影像結果分為斑塊組（54例）和無斑塊組（66例）。斑塊組患者根據血管的狹窄程度分為輕度狹窄組（12例），中度狹窄組（26例）和重度狹窄組（16例）。

血管狹窄程度評估標準：輕度（狹窄程度＜50%），中度（狹窄程度50%～75%），重度（狹窄程度＞75%），與最近的一條無病變的血管進行對比。

1.3 觀察指標 所有入試者均采取清晨空腹肘靜脈外周血10 ml，采用酶聯吸附法（試劑盒：采自上海廣銳生物科技有限公司）檢驗NGAL、脂蛋白相關磷脂酶2（Lp-PLA2）水平；采用全自動生化分析儀（儀器：西門子，貨號：Atellica CH930）檢測總膽固醇（Total Cholesterol,TC）、三酰甘油（Triacylgycerol,TG）、高密度脂蛋白膽固醇（High density liptein cholesterol,HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（Low Density Lipoprotein,LDL-C）水平；采用流式細胞儀（儀器：美國NovoCyte，貨號：NovoCyt）檢測T細胞亞群（CD4+、CD8+、Th17）水平。比較各組間的指標水平差異。

1.3 統計學處理 采用SPSS 18.0統計學軟件進行數據分析，滿足正態分布且方差齊的計量資料采用（±s）表示，采用兩樣本獨立t檢驗比較組間差異，計數資料用率表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 RA組和對照組NGAL、Lp-PLA2以及T細胞亞群水平比較 RA組患者的NGAL、Lp-PLA2、CD4+、Th17水平表達高于對照組，CD8+水平表達低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 RA組和對照組NGAL、Lp-PLA2以及T細胞亞群水平比較（n=120，±s）

表1 RA組和對照組NGAL、Lp-PLA2以及T細胞亞群水平比較（n=120，±s）

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2.2 RA組和對照組的血脂水平比較 RA組患者的TC、LDL-C水平表達與對照組相比無差異（P＞0.05），RA組患者的TG水平表達高于對照組，HDL-C水平表達低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 RA組和對照組的血脂水平比較（n=120，±s）

表2 RA組和對照組的血脂水平比較（n=120，±s）

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2.3 斑塊組和無斑塊組NGAL、Lp-PLA2以及T細胞亞群水平比較 斑塊組RA患者的NGAL、Lp-PLA2、CD4+、Th17水平表達高于無斑塊組，CD8+水平表達低于無斑塊組（P＜0.05）。見表3。

表3 有斑塊組和無斑塊組NGAL、Lp-PLA2以及T細胞亞群水平比較（±s）

表3 有斑塊組和無斑塊組NGAL、Lp-PLA2以及T細胞亞群水平比較（±s）

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2.4 斑塊組和無斑塊組血脂水平比較 斑塊組RA患者的TC、LDL-C水平表達與無斑塊組比較無差異（P＞0.05），斑塊組RA患者的TG水平表達高于無斑塊組，HDL-C水平表達低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 有斑塊組和無斑塊組血脂水平比較（±s）

表4 有斑塊組和無斑塊組血脂水平比較（±s）

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2.5 ROC曲線評價各指標預測RA患者發生動脈粥樣硬化的價值 采用ROC曲線面積評價各指標預測RA患者發生動脈粥樣硬化的價值，見圖1，結果顯示，NGAL、Lp-PLA2、CD4+、CD8+、Th17、TG、HDL-C以及聯合檢測對RA患者發生動脈粥樣硬化有預測價值 （AUC=0.841,0.723,0.657,0.706,0.660,0.789,0.808,0.965，P值均＜0.05）。見表5。

表5 各指標水平分析

圖1 各指標預測RA患者發生動脈粥樣硬化的價值

2.6 不同血管狹窄程度RA患者的NGAL、Lp-PLA2以及T細胞亞群水平比較 輕度狹窄組和中度狹窄組RA患者的NGAL、Lp-PLA2、CD4+、Th17表達水平均低于重度狹窄組（P＜0.05），輕度狹窄組RA患者的CD8+表達水平均高于中度、重度狹窄組（P＜0.05），輕度狹窄組患者的CD4+、Th17表達水平與中度狹窄組比較無明顯差異（P＞0.05），中度狹窄組RA患者的CD8+表達水平與重度狹窄組比較無明顯差異（P＞0.05）。見表6。

表6 不同血管狹窄程度RA患者的NGAL、Lp-PLA2以及T細胞亞群水平比較（±s）

表6 不同血管狹窄程度RA患者的NGAL、Lp-PLA2以及T細胞亞群水平比較（±s）

注：與輕度狹窄組相比*P＞0.05，與中度狹窄組相比#P＞0.05。

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2.7 不同血管狹窄程度RA患者的血脂水平比較輕度狹窄組和中度狹窄組RA患者的TC、TG、LDL-C水平表達均低于重度狹窄組，HDL-C高于重度狹窄組（P＜0.05），輕度狹窄組RA患者的TG、HDL-C水平表達與中度狹窄組比較無明顯差異（P＞0.05）。見表7。

表7 不同血管狹窄程度RA患者血脂水平比較（±s）

注：與輕度狹窄組相比P＜0.05。

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2.8 各指標與血管狹窄程度相關性分析 NGAL、Lp-PLA2、CD4+、Th17、TG水平與血管狹窄程度呈正 相 關 （r=0.338、0.239、0.304、0.215、0.223，P<0.05），CD8+、HDL-C水平與血管狹窄程度呈負相關（r=-0.249、-0.371，P<0.05），見表8。

表8 各指標與血管狹窄程度相關性分析

3 討論

RA是一種自身免疫性疾病，以侵蝕性關節炎為主要特征，隨著疾病的發展，最終可致關節畸形，喪失關節正常功能，RA的病因尚不明確，可能與自身免疫、遺傳、感染、吸煙等因素有關[6-7]。心血管疾病是RA患者最常見的并發癥，也是RA患者最常見的死亡原因之一，因而對RA患者來說，預防心血管疾病的發生有著重大的意義[8]。AS的發生是誘導心血管疾病發生的重要病理基礎,炎癥反應在AS斑塊的形成和演變的過程中發揮了重要的作用[9]。在本研究結果中發現，RA組患者的NGAL、Lp-PLA2、CD4+、Th17水平表達高于對照組，CD8+水平表達低于對照組，NGAL是一種糖蛋白,存在于多種組織和細胞中,與機體的炎性表達相關，Lp-PLA2通過調節血液脂質代謝介導血管炎癥，CD4+、CD8+、Th17是反映機體免疫功能的表達因子，提示RA的發病與機體的炎癥反應機制有關。結果顯示，RA組患者的TG水平表達高于對照組，HDL-C水平表達低于對照組，TG和HDL-C水平反映了患者體內的血脂水平，這一結果提示RA患者的血脂水平代謝異常。

在本研究中顯示，斑塊組NGAL、Lp-PLA2、CD4+、Th17、TG水平高于無斑塊組，CD8+、HDL-C水平低于無斑塊組。RA患者的免疫功能異常活化,從而導致機體的中性粒細胞活性增強，導致NGAL水平顯著上升，NGAL水平的上升可以使炎癥因子大量的釋放，進而造成血管、關節的受損，促進RA的發生和AS的發生發展[10-11]。Lp-PLA2水平變化是目前公認導致AS發生和發展的指標，Lp-PLA2水平的上升可以促進AS斑塊的壞死和脫落[12]。T淋巴細胞CD4+、Th17細胞可導致機體異常的炎癥反應，從而引起機體內皮細胞受損和血脂水平異常表達，進而加重機體的炎癥反應，導致AS的發生，而RA患者的免疫平衡破壞，CD8+水平表達則呈低表達狀態[13]。而多種炎癥因子的水平異常表達可引起機體的血脂代謝異常，血脂代謝異常會加快心血管疾病的發展[14-15]，HDL-C可以分解機體多余的膽固醇，阻止巨噬細胞黏附于血管內皮細胞上，減少血栓的形成，減少和改善AS的發生和發展，因而在HDL-C水平在RA患者體內呈低表達水平時，可能會導致AS的發生[16]，說明這些因子可能在機體中共同作用加重炎癥反應，從而導致斑塊的形成和發展。

在ROC曲線分析結果顯示，NGAL、Lp-PLA2、CD4+、CD8+、Th17、TG、HDL-C的水平變化具有預測RA患者預測AS發生的價值，且NGAL、Lp-PLA2、CD4+、Th17、TG隨著血管狹窄程度的惡化而升高，與血管狹窄程度呈正相關，CD8+、HDL-C隨著血管狹窄程度的惡化而降低，與血管狹窄程度呈負相關。說明在臨床上，可以通過早期檢測患者的NGAL、Lp-PLA2、T淋巴細胞亞群聯合患者的TG、HDL-C的水平變化來預測患者發生AS的可能性，指導制定治療方案，起到預防的作用。

綜上所述，RA患者的免疫平衡破壞、慢性炎癥反應以及血脂代謝紊亂是發生AS的相關因素，NGAL、Lp-PLA2、T細胞亞群以及TG、HDL-C可作為預測指標來進行早期的預防診斷，臨床醫師可通過早期的監測來進行相應的治療，達到預防或延緩AS的發生發展，以延長患者的生命周期，本研究樣本選取比較集中，在結果的呈現上可能存在局限，以后會繼續擴大樣本量，設計更科學的研究方案，進行延續性研究。