免疫檢查點抑制劑相關不良反應的管理專家共識

牛志成，王 雷，汪治宇*

(1.河北醫科大學第四醫院腫瘤免疫科，河北 石家莊 050011；2.河北醫科大學第四醫院胸二科，河北 石家莊 050011)

免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)通過阻斷免疫檢查點通路，重新激活T細胞介導的抗腫瘤免疫，逆轉免疫逃逸現象，從而促進腫瘤細胞死亡[1]。目前被批準用于治療晚期惡性腫瘤的ICIs主要包括細胞毒性T淋巴細胞抗原4(cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4)抑制劑[伊匹木單抗(Ipilimumab)]、程序性細胞死亡(programmed cell death 1，PD-1)抑制劑[納武利尤單抗(Nivolumab)和帕博利珠單抗(Pembrolizumab)]、程序性細胞死亡1配體(programmed cell death ligand-1，PD-L1)抑制劑[阿替利珠單抗(Atezolizumab)和德瓦魯單抗(Durvalumab)]。除此之外，PD-1抑制劑還包括特瑞普利單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗和替雷利珠單抗。這些藥物已被證明在晚期肺癌、惡性黑色素瘤、泌尿系統腫瘤、胃腸道腫瘤等多種惡性腫瘤中有效。除此之外，全世界仍有上百個關于ICIs治療不同惡性腫瘤的臨床試驗正在開展，這將為惡性腫瘤的治療策略帶來新的選擇。隨著ICIs藥物的不斷發展以及藥物可及性的不斷提高，免疫治療相關不良反應(immune-related adverse events，irAEs)也逐漸被人們發現和關注。但臨床實踐中對ICIs所致的irAEs的管理有待進一步加強。因此，本研究參考相關臨床數據以及已發表的指南，包括歐洲腫瘤學大會、癌癥免疫治療協會毒性管理工作組、國家綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南和中國臨床腫瘤學會(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)指南，對irAEs進行總結討論，以便更好地指導臨床上ICIs的應用。

1 irAEs概述

1.1irAEs的分級 腫瘤的治療勢必會發生相關的不良事件。不良事件通用術語標準(common terminology criteria for adverse events，CTCAE)是由美國國家癌癥研究所癌癥治療評估計劃制定的，是對治療的患者所經歷的不良事件進行定義和分級的多學科協同努力的全球標準。CTCAE分級的依據是不良事件對臨床管理、日常生活活動、藥物劑量調整或停藥的潛在影響。本研究根據CTCAE標準，將毒性大致分為五個級別[2]見表1。

表1 藥物不良反應分級

1.2irAEs的流行病學研究 CTLA-4和PD-1除了在限制腫瘤免疫應答方面的作用外，還是重要的免疫檢查點，有助于調節組織特異性自我抗原的外周耐受性。對這些檢查點的治療性封鎖破壞了耐受性和免疫性之間的平衡。因此，受irAEs影響的器官系統范圍很廣，幾乎可影響所有器官，但是發生的頻率和嚴重程度各不相同[3]。其中最常見的irAEs是疲勞、瘙癢、腹瀉和皮疹[4]。疲勞的出現率為16%～20%，瘙癢和皮疹的發生概率大約為10.6%和9.3%。irAEs大部分為輕度至中度，停藥之后可自行緩解，無需特殊治療，但有時會出現一些嚴重的不良反應，如免疫相關性肺炎、免疫相關性心肌炎、免疫相關性神經毒性以及致死性腹瀉等，危及患者的生命安全(CTLA-4抑制劑：1.08%；PD-1抑制劑：0.36%；PD-L1抑制劑：0.38%)。CTLA-4抑制劑導致的死亡多由于結腸炎引起(70%)；而PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑導致的死亡常見于肺炎(35%)、肝炎(22%)及神經毒性(15%)[5]。CTLA-4抑制劑與PD-1抑制劑聯合使用時毒性增加，死亡率可達1.23%，其中最常見的死亡原因為結腸炎(37%)和心肌炎(25%)。值得注意的是，心臟毒性如心肌炎，雖然發生率低(納武利尤單抗為0.06%；納武利尤單抗聯合伊匹木單抗為0.27%)，但一旦發生，其病死率高達50%[6]。

不同類型的ICIs引起irAEs的發生率和毒性譜都有所區別。在一項對36個Ⅱ期和Ⅲ期隨機對照試驗數據的系統回顧和meta分析中，通過比較幾中不同的ICI藥物導致irAEs發現：阿替利珠單抗在所有級別和3級不良事件中不良事件風險最低(分別為66.4%和15.1%)，其次是納武利尤單抗(1.8%和14.1%)、帕博利珠單抗(75.1%和19.8%)和伊匹木單抗(86.8%和28.6%)[7]。CTLA-4抑制劑與PD-1抑制劑常見的毒性類型有所區別。接受CTLA-4抑制劑治療的患者更容易出現結腸炎、垂體炎和皮疹，而接受PD-1抑制劑治療的患者更易出現肺炎、甲狀腺炎[8]。不同的PD-1/PD-L1抑制劑毒性譜也存在區別，納武利尤單抗更常見導致內分泌毒性，帕博利珠單抗所致關節炎、肺及肝臟毒性更常見，而PD-L1單抗阿替利珠單抗引起的甲狀腺功能減退、惡心、嘔吐的風險更容易。國產PD-1單抗卡瑞利珠單抗則容易引起反應性皮膚毛細血管增生癥[9]。

在用于不同類型的腫瘤治療時，同一種ICIs所致irAEs毒性譜不同。一項系統綜述和meta分析根據腫瘤類型和ICIs等級確定了irAE的類型和發生率。該研究對比了PD-1抑制劑在肺癌、黑色素瘤和腎癌三大瘤種的irAEs發生率，結果發現，肺癌比黑色素瘤患者消化道和皮膚毒性發生可能更低、肺炎發生可能性更高，腎癌比黑色素瘤患者關節炎和肌痛的發生可能更低，而常發生肺炎和呼吸困難[8]。

在發生時間上，ICIs相關的毒性可以在接受治療后的任何事件發生，但通常出現在治療后的1～6個月，胃腸道及皮膚毒性往往最早出現[10]。但是有些irAEs會在停藥數月甚至數年后才表現出來。因此臨床醫生必須對 irAEs 的不同臨床表現以及延遲性的irAEs保持高度警惕。

2 irAEs的管理

2.1基線評估 在ICIs治療開始之前，建議進行嚴格的臨床檢查，包括對每個患者的基線情況的評估。基線的影像學檢查對于判斷甲狀腺、垂體和肺等器官的毒性非常有幫助。有報道顯示，影像學檢查可及時發現74%的irAEs。任何新出現的癥狀或已存在癥狀的惡化必須仔細監測，必要時還應探索病因，排除繼續進行免疫治療可能導致病情惡化的可能。為了限制其持續時間和嚴重程度，早期識別和治療免疫相關不良事件是必要的。因此，在基線(開始免疫治療前)進行的體格檢查、實驗室檢查和影像學檢查將作為治療過程中發生的任何臨床、生物學或影像學異常的參考[11]。在免疫治療前需要完善的基線檢查，見表2。

表2 啟動免疫檢查點抑制劑治療前的基線檢查

2.2毒性分級管理原則 臨床上處理毒性是按照不良反應事件分級的原則進行管理的。根據不良事件的嚴重程度，可能暫停免疫治療和(或)使用糖皮質激素。危及生命或復發的嚴重不良事件可導致終止免疫治療。一般來說，對于輕度的不良反應，可以選擇口服糖皮質激素，但是對于有致死性風險的不良反應，如腹瀉、心肌炎等，要盡早使用大劑量的靜脈滴注激素，并且要延長激素的使用時間。如果需要用糖皮質激素進行長期免疫抑制來治療嚴重的不良反應，患者可以接受抗生素預防，以防止機會性感染。激素減量也要緩慢進行，最好可以大于6～8周。劑量減少過快可能導致復發或不良反應惡化[12]。毒性分級管理的大致原則見表3。

表3 毒性分級管理原則

在整個免疫治療期間，都應密切監測患者，因為irAEs可能在任何時候發生，包括在治療開始時，在治療期間，甚至在治療結束后。建議在停止免疫治療后繼續監測1年。由于其免疫抑制作用，糖皮質激素可能降低免疫治療的療效。但是初步數據似乎表明，在使用納武利尤單抗的黑色素瘤中觀察到，接受全身免疫抑制治療的患者與未接受免疫抑制治療的患者表現出類似的緩解時間和客觀緩解率。雖然有研究顯示，應用腎上腺糖皮質激素處理irAEs并未降低免疫治療的效果，但是仍不建議預防性使用糖皮質激素或免疫制劑藥物[13-15]。針對具體的不良反應的管理方法，可以參考NCCN指南、CSCO指南等。

3 常見的irAEs

3.1皮膚irAEs 在所有接受ICIs治療的患者中，有三分之一到一半以上的患者受到皮膚毒性的影響。皮疹、瘙癢和白癜風是最廣泛的皮膚毒性，并且在那些接受抗CTLA-4抗體和抗PD-1抗體的患者中更為常見。ICIs聯合治療與較單藥治療更易發生皮膚相關毒性，其發生率和嚴重程度均高于單藥治療。部分研究認為，皮膚irAEs預示PD-1抑制劑治療效果可能有效；白癜風的發生與較好的腫瘤反應和晚期黑色素瘤患者的預后有關[16]。皮膚 irAEs發生的中位時間大約為5周。多數皮膚毒性療程較為短暫，5～6周即可痊愈[7]，基本不影響ICIs的繼續使用。

大部分ICIs引起的皮膚紅斑為黃斑丘疹，體表面積大約為30%，時而有濾泡性、膿皰性、水皰性和痤瘡樣等表現[7]。其他皮膚表現包括ICIs誘導的皮肌炎、藥物反應伴嗜酸粒細胞增多和系統癥狀(drug response with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)和肉芽腫、地衣樣、脂膜炎樣和狼瘡樣反應[14-15]等，并不常見。反應性皮膚毛細血管增生癥(reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP)在卡瑞利珠單抗中時常發生，病理學證實RCCEP是一種良性的毛細血管增殖性病變。在臨床上，RCCEP的形態學表現大致分為“紅痣型”、“珍珠型”、“桑葚型”、“斑片型”和“瘤樣型”5種，其中，“紅痣型”和“珍珠型”最為多見[17]。需要注意的是，既往有銀屑病史或有銀屑病家族史的患者，在接受ICIs治療后，會出現銀屑病加重的情況。

3.2內分泌系統irAEs 甲狀腺毒性是內分泌系統最常見的irAEs。雖然甲狀腺irAEs常見，但出現3級以上的概率很低。而原發性腎上腺功能減退、垂體炎這些不良事件雖然少見，但是卻有20%～35%的可能性出現3級以上irAEs。內分泌毒性相較于其他毒性，出現的時間較晚，但ICIs聯合治療所致的內分泌毒性會顯著提前。

甲狀腺功能障礙通常與抗PD-1抑制劑相關。研究發現，接受抗PD-1抗體治療的患者中，近20%的患者伴有甲狀腺功能障礙，這通常發生在治療的早期，中位發病時間為首次治療后6周。大多數甲狀腺病變無癥狀，表現為輕度甲狀腺毒癥或與破壞性甲狀腺炎相關的原發性甲狀腺功能減退，或較少見的與自身免疫性甲狀腺疾病(Graves病)相關的甲狀腺毒癥。對于出現甲狀腺功能亢進的患者可以繼續使用ICIs、β受體阻滯劑可以用于緩解癥狀。對于持續性甲狀腺功能減退的患者，應在排除腎上腺功能不全后開始使用左甲狀腺素替代。甲狀腺功能恢復后，大部分患者是完全康復(真甲狀腺炎)，但少數患者會發展為其他持續性甲狀腺功能減退(橋本樣甲狀腺炎)[7]。

垂體炎在接受伊匹木單抗的患者中更常見。雖然發病率較低，但如果沒有及時發現或者盡早干預，可能導致致死性的嚴重后果。當接受ICIs的患者出現疲勞、虛弱、頭痛、視覺障礙、低血壓和惡心的發展或惡化，應考慮為垂體炎，并需要立即評估垂體功能狀態。在病程早期應進行垂體MRI檢查，以消除垂體轉移，作為鑒別診斷。中樞(垂體)來源的腎上腺功能不全通常是持續性的，即使在垂體炎癥消退后也難以恢復功能。然而，通過適當的治療，有三分之一到一半的患者可以恢復垂體甲狀腺軸的功能，而有一半的患者能恢復性腺軸。但很少患者會出現尿崩癥[7]。

3.3消化系統不良反應 在消化道方面，不良反應主要表現為腹瀉/結腸炎，發生率為9.47%，3級及以上腹瀉/結腸炎發生率為0.59%，但常常是導致ICIs治療中斷的原因。在接受伊匹木單抗治療的患者中，結腸炎是最常見的irAE，發生率為10%～20%。大多數病變累及乙狀結腸和直腸。內鏡檢查通常顯示黏膜彌漫性潰瘍，以及可能影響整個結腸的水腫。結腸活檢標本的檢查顯示典型的淋巴細胞和中性粒細胞混合浸潤與凋亡的黏膜上皮細胞和隱窩膿腫。漿細胞和嗜酸粒細胞的存在也很常見。然而，由于該irAEs的急性性質，與炎癥性腸病的病理相反，上皮的結構通常被保留下來。即使沒有肉眼可見的疾病，也應獲得活檢樣本，以評估潛在的顯微鏡下結腸炎的可能性[7]。

肝臟irAEs通常在接受伊匹木單抗和接受抗PD-1抗體的患者中發病率相似(5%～10%)，但接受伊匹木單抗的患者更傾向發生嚴重的肝炎。肝臟毒性主要表現為單純的轉氨酶升高，若是合并高膽紅素血癥和凝血功能障礙，常常提示預后不佳。肝臟irAEs的典型組織學特征是全小葉以淋巴細胞為主混合免疫細胞浸潤，有時會有局灶性合并壞死、膽汁淤積與門脈單核細胞浸潤等征象[18-19]。根據目前的指南，對于轉氨酶水平升高2級(定義為3～5倍正常值)的患者應暫停ICIs，當轉氨酶水平超過這一臨界值時應永久停止ICIs。所有轉氨酶水平中度至重度升高(大于正常值上限的3倍)的患者都應獲得肝活檢樣本，以排除其他原因，如自身免疫性肝炎[7]。

3.4呼吸系統irAEs 接受PD-1抑制劑的患者比那些接受CTLA-4抑制劑的患者更有可能發生免疫相關性肺炎，并且常常危及生命[20]。免疫相關性肺炎的高危人群包括：接受EGFR-TKI聯合ICIs治療的驅動基因敏感突變陽性的非小細胞肺癌患者和既往存在慢性肺部疾病的患者[21-22]。免疫相關性肺炎的臨床表現為發熱、咳嗽、胸痛、呼吸困難，嚴重時會出現呼吸衰竭。影像學表現各異，可表現為非特異性間質性肺炎的隱原性組織性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia，COP)、超敏性肺炎、急性間質性肺炎、結節型反應和磨玻璃樣肺炎[23-24]。支氣管肺泡灌洗可顯示淋巴細胞增多，結節樣病變患者中可發現CD4+T細胞與CD8+T細胞比值倒置[7]。在所有肺炎病例中，72%的患者為1～2級，大部分需要停藥和免疫抑制治療才能得到緩解或治愈[22]。

3.5類風濕性/骨骼肌irAEs 2017年，Naidoo等[25]發表了一篇關于風濕性和肌肉骨骼關節炎的綜述，報告了關節痛和肌痛的發生率有相當大的差異，分別從4%～22%不等，可見臨床上診斷這類疾病非常具有挑戰性。類風濕性/骨骼肌毒性的臨床表現常包括：關節疼痛、腫脹；晨僵持續約半小時。關于此類毒性的治療，包括局部治療,關節內使用低劑量的糖皮質激素以及免疫抑制劑的使用,比如甲氨蝶呤和英夫利西單抗的使用。建議所有中度癥狀以上的患者轉風濕科治療。

4 罕見不良反應

4.1心臟毒性 在一項回顧性研究中，研究人員報道了ICIs引發的心肌炎的患病率為1.14%。但由于與該irAEs存在高死亡風險，需要對此更加警惕。ICIs引起的心肌炎的臨床表現多種多樣，主要包括胸痛、心律不齊、急性呼吸困難和(或)急性循環衰竭。組織學解剖檢查顯示，CD8+T細胞浸潤為主，同時有一些CD4+T細胞和稀疏分布的B細胞。接受ICIs治療的患者出現任何心功能不全或胸部不適的跡象都應進行全面的心臟評估。此外，在開始使用ICIs治療前，建議進行基線心電圖檢查、血清肌鈣蛋白測定以及心臟超聲等檢查。確診為心肌炎的患者應該盡早接受大劑量激素治療，并立刻終止ICIs治療[26]。

4.2神經系統irAEs 免疫相關性神經系統毒性不常見，接受抗PD-1抗體的患者發生率為6.1%，接受抗CTLA-4抑制劑的患者發生率為3.8%[27]?？偟膩碚f，有這些癥狀的患者通常出現在開始治療的6周內(范圍為2～12周)。主要包括：重癥肌無力、無菌性腦膜炎/腦炎、吉蘭-巴雷綜合征等。重癥肌無力或壞死性肌炎常見的癥狀表現為肌痛，包括上瞼下垂，復視伴肢帶肌營養不良和軸向(主要是頸部)無力。常規需要檢查血清肌酸激酶和肌鈣蛋白水平。肌肉活檢標本的肌內膜和肌膜周區域經常被巨噬細胞密集浸潤，并有CD8+、CD4+和CD20+免疫細胞聚集。神經肌電圖和肌肉活檢樣本的檢查也是區分重癥肌無力和壞死性肌炎的有用方法。腦炎和(或)無菌性腦膜炎的患者會有中樞神經系統癥狀，如癲癇、精神錯亂、共濟失調甚至失憶，應進行廣泛的診斷檢查，以排除感染性、代謝性和(或)毒性并發癥、副腫瘤現象以及中樞神經轉移的可能性。腦脊液檢查可顯示多克隆淋巴細胞增多和蛋白質濃度升高。腦部MRI上經常沒有明顯的異常[28-29]。

4.3血液系統irAEs 與其他抗腫瘤治療相比，接受ICIs的患者的血液疾病發病率并不高[30]。盡管這種現象很罕見，但卻有多種表現形式：主要包括抗體介導的溶血性貧血、血栓性血小板減少性紫癜、獲得性血友病A、自身免疫性中性粒細胞減少癥和自身免疫性血小板減少癥等。噬血細胞淋巴細胞增多癥是一種罕見但非常嚴重的并發癥，由于病死率高而值得注意。因此，當出現伴有發熱、細胞減少和脾腫大的嚴重炎癥綜合征的患者應進行全面的臨床檢查，包括骨髓細胞學和(或)活檢樣本判斷是否存在噬血細胞跡象[7,31]。

除此之外，罕見的irAEs還包括腎臟毒性以及眼毒性等，因發生率較低，這里不再贅述。

5 特殊人群的irAEs

5.1自身免疫性疾病患者 在涉及ICIs治療的臨床試驗中，患有自身免疫性疾病的患者通常會被排除在外，因為此類患者發生嚴重irAEs的風險更高。然而，三項回顧性研究的數據表明，在同時患有自身免疫性疾病的黑色素瘤或非小細胞肺癌患者中，約50%的患者可以安全使用ICIs，無需停止治療，只有少數患者自身免疫性疾病惡化，永久性停用ICIs也是罕見的。此外，在排除已有自身免疫性疾病患者的臨床試驗中，3級irAEs的發病率范圍為7%～15%，這與一項回顧性分析數據中報道的56例接受了抗PD-1抗體且已有自身免疫性疾病的非小細胞肺癌患者的發病率相似(11%)[32]。由此可見，患有自身免疫性疾病患者接受ICIs治療，不良反應是可控的，但仍需要對這部分患者進行密切監測。

5.2慢性病毒性肝炎患者 在KEYNOTE-224臨床試驗中，評估了帕博利珠單抗治療肝細胞癌的療效。研究發現接受免疫治療的患者未出現乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的發作，且報道的最常見的免疫介導不良事件是甲狀腺功能減退、腎上腺功能不全和低頻率甲狀腺炎，這與免疫治療在其他癌癥類型中所看到的效果一致[33]。同樣的結果在一項針對25例丙型肝炎病毒相關肝細胞癌患者的小型研究中，用CTLA-4抑制劑顯示出抗腫瘤作用以及可控制的毒性[34]。在一項Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗中，PD-1抑制劑納武利尤單抗在乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染和未感染的晚期肝細胞癌患者中也顯示了良好的療效和可耐受的安全性[35]。因此可見肝細胞癌合并病毒性肝炎(攜帶乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒)的患者使用ICIs，在嚴格控制病毒性肝炎的前提下，療效與未感染者無顯著差別。

5.3妊娠期患者 由于胎盤外膜高度表達PD-L1，妊娠期患者如果接受ICIs治療，有可能打破免疫耐受，導致流產、死胎等風險，特別是在妊娠中期和晚期。因此，對妊娠期腫瘤患者的治療決策面臨巨大挑戰，因為通過宿主對腫瘤的反應來提供成功的免疫治療，同時將胎兒從這些反應中拯救出來，在生理學上似乎是不可行的。但是有研究報道了妊娠期惡性黑色素瘤患者接受CTLA-4抑制劑治療后，成功分娩的病案報道[36-37]。盡管如此，我們仍不推薦妊娠期患者常規使用ICIs治療。

5.4老年患者 隨著人口老齡化和越來越多的老年癌癥患者出現，了解ICIs在老年癌癥患者中的風險和益處是非常必要的。一項回顧性研究表明，在≥80歲的患者中，接受ICIs治療的無進展生存期和總生存期都低于其他年齡組，但在毒性方面沒有差異。甲狀腺炎、皮炎和肺炎是最常見的疾病，這與其他研究結果一致[38]。因此常規推薦老年患者使用ICIs治療，但是慎重選擇ICIs聯合治療。

6 重啟ICIs治療

irAEs恢復后考慮再次進行ICIs治療是一種常見的臨床問題，但再治療的安全性和益處尚不清楚。需要根據患者的臨床背景和具體臨床需求，小心謹慎地作出重啟ICIs的決定。一項臨床研究對比了接受抗PD-L1治療的患者(再治療組)和停止治療的患者(停止治療組)的晚期肺癌患者的生存獲益，結果顯示：在出現irAEs前未觀察到部分反應的患者中，再治療組的無進展生存期和總生存期更長。相反，對于那些在irAEs之前有客觀反應的患者，再治療組和停止治療組的無進展生存期和總生存期相似。總之，數據表明，對在發作前沒有治療反應的irAEs患者進行再治療可能會獲益[15,39]。而且在重啟ICIs治療后，有50%的可能性會再次出現irAEs[18,40]，因此，還要充分考慮到患者的耐受性以及發生irAEs的嚴重程度。為盡量減少發生率，可以選擇不同類型的ICIs治療藥物(如將抗CTLA-4抑制劑改為抗PD-1或PD-L1抑制劑)[41]。

7 總 結

未來幾年，腫瘤免疫治療的發展將繼續塑造治療的格局，新的藥物將繼續進入臨床。這些將改變irAEs的人口統計和流行病學，并加強對有效的毒性管理策略和合格的多學科團隊的需求。如果要在腫瘤學這個新的和復雜的領域解決這些新出現的需求，就必須提高認識，培訓新一代具有診斷和管理irAEs特殊技能的醫生，并鼓勵多學科交流來了解它們引起的不良反應類型和發生率。需要進一步探索早期毒性生物標志物以及如何在不影響ICIs療效的情況下，盡量減少irAEs的發生。只有對不良反應及時有效地控制管理，才能更加安全地進行腫瘤免疫治療。