纖維蛋白原與白蛋白比值對NSTE-ACS患者院內發生主要心臟不良事件的預測價值

石 磊，李萬鵬，安軍鈺，姬旺龍，曹云山，黃 晏*

(1.甘肅省人民醫院心內二科，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅中醫藥大學研究生院，甘肅 蘭州 730000)

非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征(non-ST segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS)作為一種嚴重的急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)類型，多數患者年齡較大，合并較其他ACS患者更多的并發癥，給社會造成了巨大的醫療負擔[1]。研究顯示，纖維蛋白原水平升高與ACS患者嚴重心臟不良事件(major adverse cardiac events,MACEs)的發生密切相關，而白蛋白可廣泛用作冠狀動脈疾病患者預后的獨立預測因子被深入研究[2-5]。提示血清纖維蛋白原和白蛋白水平與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic heart disease,CHD)的發生發展具有一定的相關性，因此近年來有人將纖維蛋白原/白蛋白比值(fibrinogen to albumin ratio,FAR)與CHD進行了相關研究，提出FAR可作為反映外周循環炎癥介質水平的指標之一。FAR是心血管事件的潛在且可預測的生物標志物，并與冠狀動脈病變嚴重程度及冠狀動脈介入后慢血流密切相關[6-7]。FAR可以預測ACS患者的臨床預后[8-12]。NSTE-ACS患者院內影響MACEs的因素眾多，FAR值和NSTE-ACS患者院內MACEs之間的相關性研究仍然較少。本研究旨在探討NSTE-ACS患者院內FAR和MACEs之間的相關性，為NSTE-ACS患者提供了新的早期預測指標。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 回顧性分析2016年12月—2018年12月在甘肅省人民醫院心內二科就診的NSTE-ACS患者284例，男性189例，女性95例，年齡29～85歲，平均(61.22±8.54)歲。納入標準:①NSTE-ACS患者診斷標準參照美國心臟協會/美國心臟病學會/歐洲心臟病學會指南[13]；②胸痛時間在12 h內；③病案信息完整。排除標準：①在過去的1個月中患有活動性感染和炎性疾病，肝和腎功能慢性惡化并伴有衰竭，惡性腫瘤，營養不良、結核、血液系統疾病；②既往的經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)病史或冠狀動脈旁路移植術病史。

本研究經過醫院倫理委員會審查通過，所有患者均簽署知情同意書。

1.2資料收集 收集NSTE-ACS患者的一般資料，包括性別、年齡、靜息心率、糖尿病、高血壓病史、體重指數(body mass index,BMI)等，所有患者均于入院后12 h抽靜脈血，應用血凝儀(STAGO-COMPACT，STAGO公司)檢測纖維蛋白原；應用生化分析儀(AU5400,OLYMPUS公司)檢測白蛋白、血肌酐、空腹血糖、肌鈣蛋白(troponin I,TnI)、天冬氨酸轉氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、谷氨酸轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、三酰甘油(triglyceride,TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density liptein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density liptein cholesterol，HDL-C);24 h內心臟超聲(CX50，PHILIPS公司)行床旁檢查,記錄左心室射血分數(left ventricular ejection fractions，LVEF)。Gensini評分標準：冠狀動脈病變程度<25%為1分，25%～50%為2分，51%～75%為4分，76%～90%為8分，91%～99%為16分，100%閉塞為32分；系數計算：左主干為5；回旋支病變：近側為2.5，遠側為1；后側支為0.5；后降支為1；前降支病變:近側為2.5，中為1.5；對角支病變：D1為1，D2為0.5；右冠狀動脈病變為1。Gensini評分=各支冠狀動脈狹窄程度積分×對應系數之和。依據年齡、靜息心率、心肌梗死史、心電圖ST-T改變、血肌酐、心肌酶、是否接受再灌注治療等計算Grace評分。記錄NSTE-ACS患者院內MACEs(再發心肌梗死、心臟破裂、心源性休克、惡性心律失常、全因死亡等)發生情況。

1.3分組 FAR值=纖維蛋白原/白蛋白，入院患者均采用Judkins法行冠狀動脈造影，由2位心血管專家獨立閱讀冠狀動脈造影光盤并計算Gensini評分，根據FAR比值三分位數法分為FAR低分組(FAR≤8.0)94例,FAR中分組(FAR>8.0～9.6)101例，FAR高分組(FAR>9.6)89例。FAR低分組男性50例，女性44例，平均(61.51±9.65)歲；FAR中分組男性69例，女性32例，平均(61.37±10.35)歲；FAR高分組男性70例，女性19例，平均(63.52±10.15)歲。

1.4統計學方法 應用SPSS 24.0統計軟件分析數據。計量資料比較采用單因素方差分析和SNK-q檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，影響因素確定采用多因素Logistic回歸分析，ROC曲線分析FAR對NSTE-ACS患者院內發生MACEs的預測價值。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.13組患者臨床基線資料比較 FAR高分組男性比例、BMI、TnI、AST、Gensini評分均顯著高于FAR中分組和FAR低分組，LVEF低于FAR中分組和FAR低分組；而FAR中分組男性比例、BMI、TnI、AST、Gensini評分均顯著高于FAR低分組，LVEF低于FAR低分組，差異有統計學意義(P<0.05)。3組年齡、靜息心率、糖尿病、高血壓、肌酐、空腹血糖、ALT、TG、TC、HDL-C、LDL-C、Grace評分差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組患者臨床基線資料比較 Table 1 Comparison of clinical baseline data of patients in three groups

表1 (續)

2.23組患者院內MACE事件發生率比較 FAR高分組院內MACEs總發生率著高于FAR中分組和FAR低分組，FAR中分組院內MACEs總發生率著高于FAR低分組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組患者院內MACE事件發生率比較Table 2 Comparison of MACEs during hospitalization in patients in three groups (例數,%)

2.3NSTE-ACS患者院內發生MACEs的危險因素分析 以NSTE-ACS患者是否發生院內MACEs(否=0，是=1)為因變量，以性別(男=0，女=1)、BMI(連續性變量)、TnI(連續性變量)、AST(連續性變量)、LVEF(連續性變量)、Gensini評分(連續性變量)、FAR(連續性變量)為自變量進行多因素Logstic回歸模型分析，結果顯示，Gensin評分、FAR是NSTE-ACS患者院內發生MACEs的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 NSTE-ACS患者院內發生 MACEs的多因素 Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of MACEs during hospitalization in NSTE-ACS patients

2.4FAR對NSTE-ACS患者院內發生MACEs的預測價值 以MACEs為測試變量，FAR為因變量，做ROC曲線分析顯示：FAR對NSTE-ACS患者院內發生MACEs的AUC為0.725，敏感度為64.3%，特異度為83.1%。見圖1。

圖1 FAR預測NSTE-ACS患者院內發生MACEs的ROC曲線

3 討 論

越來越多的研究證實，FAR與ACS患者的預后密切相關，并且FAR水平與冠狀動脈疾病的嚴重程度呈正相關，隨著FAR值增加，ACS患者的住院率和病死率均升高[6-10,12-13]。盡管NSTE-ACS患者住院期間病情比較復雜，且MACEs發生率相對較高，FAR可能是反映多種心血管疾病(如心律失常、心力衰竭、ACS等)進展的重要且檢測便捷的炎癥指標，可作為預測NSTE-ACS患者院內MACEs的獨立預測因子。本研究結果顯示，FAR是NSTE-ACS患者院內發生MACEs的影響因素，盡管FAR與NSTE-ACS患者院內發生MACEs的機制尚不清楚，大膽假設可能是由于NSTE-ACS患者的FAR增加以及各種機制(例如炎癥、氧化應激、局部缺血和缺氧以及神經體液系統的激活)共同作用的結果。

研究表明，纖維蛋白原及其分解產物引起平滑肌細胞的黏附和遷移而引起內膜增生，可能促進冠狀動脈病變進展，揭示其與冠狀動脈疾病嚴重程度和復雜性的關系，并可能與CHD患者的糖代謝和心血管結局密切相關[14-16]。Gao等[17]研究表明，血漿纖維蛋白原水平與冠狀動脈Gensini評分呈正相關，并與男性發生心血管不良事件密切相關。白蛋白是血清中的主要蛋白質，除了調節細胞外液的滲透壓外，還具有抗氧化、抗血小板聚集、抗炎等多種特性，與炎癥呈負相關[18]。Wada等[19]納入1 316例PCI術后CHD患者，平均隨訪7.5年，發現其中發生MACEs 181例，Kaplan-Meier曲線顯示血清白蛋白濃度降低患者MACEs發生率較高(Log-rank,P<0.001)，以最高四分位數 (>43 g/L)為參考，一、二、三分位數校正后的危險比(HR)分別為1.97(95%CI：1.12～3.55)、1.77(95%CI：0.99～3.25)和1.19(95%CI：0.68～2.15)，提示低白蛋白水平與CHD預后密切相關。

本研究結果顯示，FAR高分組男性比例、BMI、TnI、AST、Gensin評分高于FAR低分組和FAR中分組(P<0.05)，FAR中分組男性比例、BMI、TnI、AST、Gensin評分高于FAR低分組(P<0.05)；FAR高分組MACEs發生率高于FAR中分組和FAR低分組，FAR中分組MACEs發生率高于FAR低分組，差異有統計學意義(P<0.05)；多因素Logistic回歸分析顯示,Gensin評分、FAR是NSTE-ACS患者院內發生MACEs的影響因素，與He等[10]的研究結果相一致。Xiao等[11]回顧性分析了PCI的急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者475例，死亡59例(12.4%)，高FAR組病死率高于低FAR組(20.5%vs8.6%,P<0.001)，多因素Logstic回歸分析結果顯示，FAR是STEMI患者PCI后發生MACEs的危險因素。Zhao等[12]納入510例PCI術后STEMI患者，多變量Cox回歸分析模型結果顯示，FAR是PCI后30 d病死率的的危險因素。etin等[9]對362例PCI術后ACS患者隨訪了(23.2±1.8)個月,發現MACEs(+)組FAR值更高(109±34vs91±23，P<0.001)，ROC曲線分析表明,FAR=95.64是預測MACEs的最佳截斷值(敏感度為61.8%，特異度為62.7%),FAR在MACEs預測中的AUC優于白蛋白、纖維蛋白原(0.668vs0.647vs0.637，P<0.05),證實了FAR是PCI治療ACS患者長期MACEs的預測因子。可以發現,隨著FAR水平升高NSTE-ACS患者院內MACEs發生率升高,因此推斷FAR可能是NSTE-ACS患者院內發生MACEs的預測因子。FAR參與冠狀動脈病變可能的機制：纖維蛋白原、白蛋白參與動脈內皮的損傷和脂質在動脈內膜層的集聚，導致動脈壁的慢性炎癥，逐漸形成動脈粥樣硬化，而纖維蛋白原及其降解產物促進血液維持高凝狀態、誘導紅細胞可逆性聚集，進而限制了血液的流動性是最終導致動脈粥樣硬化血栓形成的重要原因之一，正常濃度范圍的血清白蛋白可以抑制血小板活化和聚集、抑制血管內皮凋亡，血清白蛋白濃度減低時促進粥樣硬化斑塊的形成和破裂，導致急性心血管事件發生。

然而，本研究也具有一定的局限性。第一,收集病例數較少；第二，臨床資料尤其是一些檢驗指標(包括纖維蛋白原、白蛋白等)收集的時間點具有差異，可能影響判斷FAR與MACEs之間的關系；第三,本研究是一項回顧性、單中心、小樣本隊列研究，需要進一步驗證NSTE-ACS患者住院期間FAR值和MACEs之間的關系及其在前瞻性、多中心、大樣本隊列研究中的預測價值。