藥物涂層球囊在下肢動脈硬化閉塞癥支架內再狹窄治療中的應用觀察

任天才，余朝文

蚌埠醫學院第一附屬醫院，安徽蚌埠233000

隨著我國人口老齡化進程加快及周圍動脈疾病的流行病學變化［1］，下肢動脈硬化閉塞癥（LEASO）已成為血管外科的主要疾病。LEASO 的肢體動脈缺血癥候群導致的患者勞動能力喪失甚至殘疾，也成為一項重大公共衛生難題。與傳統外科手術相比，血管腔內技術因其創傷小、成功率高、療效可靠，成為LEASO 的首選治療方案［2］。近年來血管腔內治療過程中，大量支架因即刻及短期療效顯著被植入病變動脈，以重建病變段的血運［3］。但有研究表明，支架的植入也直接導致了病變段中遠期支架內再狹窄（ISR）的發生［4］。藥物涂層球囊（DCB）作為一項新技術，在首次發病的LEASO 患者治療中已取得良好療效［5］，但仍有大量支架植入患者因ISR的發生不得不多次介入治療。目前對于ISR 尚無療效顯著的方法。2017 年6 月—2019 年9 月，本研究對30例ISR 患者使用DCB 擴張病變段血管，短中期療效及安全性較好。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取蚌埠醫學院第一附屬醫院收治的ISR 患者30 例進入研究。所有患者經CT 血管成像（CTA）和踝肱指數（ABI）確診為ISR 或支架內完全閉塞（圖1）。30例患者中，男20例、女10 例，年齡（72.57 ± 6.21）歲，支架內完全閉塞9 例，合并高血壓11 例、高脂血癥7 例、糖尿病5 例，病變長度（14.18 ± 4.91）cm，ABI 0.29 ± 0.11，Rutherford 分級2～5 級。納入標準：①年齡18～85 歲；②股淺動脈和（或）腘動脈支架內重度狹窄（≥70%）或閉塞性病變；③膝下至少有1 條流出道；④預擴張完成后殘余狹窄≤30%。排除標準：①血漿肌酐水平＞150 μmol/L者；②需要溶栓和取栓的急性、亞急性血栓形成患者；③已知對阿司匹林、肝素、氯吡格雷、紫杉醇、造影劑等過敏的患者；④妊娠和哺乳期婦女；⑤既往有血小板減少性紫癜或凝血功能障礙的患者；⑥預期壽命短于12個月的患者。本研究經醫院倫理委員會批準，患者對本研究知情同意并簽署知情同意書。

圖1 1例支架內完全閉塞患者CTA圖像

1.2 治療及隨訪方法 手術前所有患者均口服阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg 至少3 d，根據患者影像學檢查及體格檢查結果選擇穿刺方法，共26例采用健側穿刺翻山患側的方法，3 例因健側皮膚感染或血管鈣化斑塊選擇患側穿刺，另有1 例因導絲通過困難選擇逆穿。穿刺成功后，置入6 F 血管鞘，造影再次確認患者為ISR，靜脈注射肝素0.6～0.8 mg/kg，隨后按照10 mg/h 追加給藥。以椎動脈導管或支撐導管配合0.035 超滑導絲或V18 導絲開通支架內閉塞病變直至膝下動脈，選擇普通球囊從小到大對支架內病變進行預擴張。以手術預擴張完成后殘余狹窄≤30% 時為基線時點。對患肢動脈進行數字減影動脈造影（DSA）了解開通情況，滿意后選擇合適口徑（小于支架直徑0.5～1.0 mm）的DCB（直徑4.0～5.5 mm，長度150～300 mm，涂層藥物為紫杉醇，藥物濃度3 μg/mm2）進行擴張，擴張時間為180 s、壓力為8～10 個大氣壓。擴張完成后，再次造影觀察狹窄處回縮情況，若再次造影顯示病變段血流通暢，且殘余狹窄＜30% 即視為手術成功；若回縮＞30%則補入支架。術后所有患者皮下注射低分子肝素鈣3～5 d，靜脈滴注罌粟堿30 mg，2 次/天，直至出院。術后長期口服抗血小板藥物氯吡格雷及阿司匹林。分別于患者術后3、6 個月進行隨訪，記錄Rutherford分級、主要不良事件、靶血管血運重建記錄及相關用藥情況。術后12個月來院復查，進行患肢多普勒彩超及ABI 檢查，對于再次出現ABI 明顯降低、收縮期峰值流速比（PSVR）＞2.4、Rutherford 分級較高者，予以復查CTA或DSA評估病變血管情況。

1.3 療效評價 記錄術后12 個月的靶病變初級通暢情況，記錄通暢率。靶病變初級通暢指初次干預后未發生臨床驅動的靶病變血運重建（CD-TLR）且無多普勒超聲檢查證實的靶病變再狹窄。CD-TLR定義為目標病變范圍內的任何再次干預。再狹窄定義為多普勒超聲顯示的PSVR＞2.4。觀察和記錄術后6 個月和12 個月時Rutherford 分級改變、術后12個月內免于CD-TLR 的比率、術后12 個月ABI 改變情況。Rutherford 分級改變是指與術前相比Ruther?ford分級改善。

1.4 治療安全性評價 記錄圍手術期（手術前后30 d）與DCB 及手術相關的死亡情況、術后12 個月內全因死亡及靶病變肢體的截肢發生情況。

1.5 統計學方法 采用SPSS21.0 統計軟件。計量資料以表示，采用t檢驗。計數資料用百分比和率表示，采用Wilcoxon 符號秩和檢驗。術后12 個月時靶血管初級通暢率及免于CD-TLR 的比率采用Kaplan-Meier法進行計算。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效觀察 所有患者均成功完成手術，成功率為100%。術中未出現支架斷裂、限制血流的夾層、遠端栓塞或因血管回縮＞30% 補入支架等情況。所有患者術后癥狀（足趾皮溫改善、足背動脈搏動可觸及等）均有明顯改善。術后28 例獲得完整隨訪，隨訪率為93.3%。隨訪時間2～12 個月，術后12 個月時另有2 例患者失訪。獲得隨訪的28 例患者中，1例術后2 個月再次出現間歇性跛行，予以復查CTA提示支架內完全閉塞，由于患者及家屬放棄腔內治療，予以股—腘動脈搭橋術后癥狀好轉；另有2例分別于術后第10、11 個月時再次出現ISR，再次予以DCB 擴張后恢復。術后12 個月所有患者行患肢彩超，除1 例患者靶病變段PSVR＞2.4，其余患者均提示靶病變段通暢。術后6 個月靶病變初級通暢率為96.4%（29/30），術后12 個月通暢率為85.7%（24/28）；Kaplan-Meier 分析顯示，術后12 個月靶病變初級通暢率為86.7%（圖2），免于CD-TLR 率為90.0%（圖3）。術后12 個月患者Rutherford 分級較術前明顯改善（P均＜0.05）。見表1。患者術前、術后3 d、術后12 個月ABI 分別為0.29 ± 0.11、0.82 ± 0.11、0.78 ± 0.13，術后高于術前（P均＜0.05）。

圖2 Kaplan-Meier分析術后12個月靶病變初級通暢率

圖3 Kaplan-Meier分析術后12個月免于CD-TLR率

表1 患者手術前后不同Rutherford分級患者比例（%）

2.2 治療安全性觀察 隨訪12個月，除4例術后出現穿刺點血腫外（保守治療后恢復），其余得到完整隨訪的患者均未觀察到不良事件的發生，未發現圍手術期與DCB 及手術相關死亡、12個月內全因死亡和主要靶病變肢體截肢情況。

3 討論

LEASO 是臨床上常見的疾病，患者首發癥狀常表現為間歇性跛行，病情嚴重者可發展為患肢靜息痛、足趾缺血壞死，最終導致截肢，嚴重影響患者生存質量。隨著血管腔內手術技術的快速發展，與普通球囊擴張術（POBA）相比，一期裸金屬支架（BMS）植入術以其即時和短期療效顯著的優點成為了LEASO 的首要治療方法［6］。然而，基于近年來對BMS 植入術后的療效觀察發現，術后1 年ISR 發生率高達40%［7］。這意味著隨著早期BMS 在股-腘動脈段的不斷應用，越來越多的患者開始出現ISR 而需要再次接受治療。目前對于ISR 的發生機制尚不完全明確，普遍認為ISR 可能與支架內血流動力學改變、內皮損傷、血小板激活所致的支架內血栓形成、支架對血管壁的持續機械性損傷及其誘發的炎癥反應有關，后者最終引發平滑肌細胞及細胞外基質在內膜層積聚，形成過度增生的新生內膜［4］，從而導致ISR。雖然很多學者提出多種應對ISR 的治療方案，但很多治療方案的療效仍不理想，如何選擇更優的治療方案成為亟待解決的問題。DCB 作為一項新興技術，因球囊表面覆有紫杉醇，具有明顯的親脂性及抗增殖活性，在球囊擴張時可快速被血管壁吸收，并有效進行生物轉化，抑制血管平滑肌細胞增殖進而減少新生內膜增生所致的ISR［8］。DCB 用于ISR 的治療已取得了良好療效，且均未觀察到與紫杉醇相關的不良事件［9-10］。

本研究共納入了30 例ISR 患者，均使用DCB 對靶病變段進行擴張。在療效方面，與術前相比，術后12個月Rutherford分級、ABI均有明顯的改善。且根據Kaplan-Meier 分析，術后12 個月靶病變初級通暢率為86.7%、免于CD-TLR 率為90.0%。安全性方面，在為期12 個月的觀察中，本組患者未發生與DCB 及手術相關的不良事件。以上結果與國內外幾項相關研究一致。一項多中心、前瞻性研究旨在觀察DCB 對ISR 的療效及安全性，研究共納入了149 例ISR 患者，術后12 個月初級通暢率為88.7%，免于CD-TLR 率為89.3%，沒有主要的目標肢體截肢，無死亡病例［11］。LIAO 等［12］在中國人群中進行了DCB 治療ISR 的研究，并與POBA 進行比較，研究結果顯示，DCB 組術后12 個月初級通暢率較高（分別為87.9%、51.6%）、CD-TLR 率更低（分別為6.1%、35.5%），隨訪期間未出現圍手術期死亡及重大截肢。上述研究表明，DCB 治療ISR 可獲得較高的短中期通暢率，且DCB 的安全性與POBA 相當。有學者對比了DCB 與POBA 對ISR 的療效，結果顯示，術后24個月DCB 組靶病變初級通暢率為79.8%，明顯優于POBA 組的46.9%［13］。由此可以看出，在較長期的研究中，DCB 療效仍然可靠。還有一項研究發現，對于首次使用DCB擴張后再發的ISR病例，使用雙倍劑量紫杉醇的DCB 治療后，未發生明顯的不良反應，這也充分顯示了DCB的安全性［14］。

除此之外，國內外很多學者使用激光斑塊消融術或斑塊旋切術等減容手段或減容聯合DCB 治療ISR。減容手段通過切除動脈粥樣斑塊從而達到治療目的。切除血管內的鈣化斑塊可以提升血管的順應性并且增加血管腔的容積，有效避免了壓縮硬化斑塊造成的并發癥。在DCB 擴張前使用這些減容手段可以增加紫杉醇的吸收，最大限度地發揮DCB治療的有效性。當前研究表明，減容聯合DCB 的療效優于不含DCB 的治療方式。KOKKINIDIS 等［15-16］對比了激光斑塊消融術聯合DCB 與激光斑塊消融術聯合普通球囊對ISR 的療效，結果表明，無論在術后12 個月或24 個月，激光斑塊消融術聯合DCB 組在初級通暢率和免于CD-TLR 率方面均優于激光斑塊消融術聯合普通球囊組。但另一項研究對比了斑塊旋切聯合DCB 和單獨使用DCB 治療ISR 的中長期療效，結果顯示，聯合治療組術后12、24個月初級通暢率優于單獨使用DCB 組，但差異無統計學意義［17］。綜合以上研究可見，DCB 可能才是解決ISR的關鍵所在。還有研究表明，使用藥物涂層支架（DES）治療ISR 的效果與DCB 相當［18］，但DCB 操作的可重復性可有效避免支架再次植入所帶來的血管內異物堆積［19］，為將來可能的干預留出空間，且DES并不適用于直徑較小、分叉處和形態不規則的血管中［20］。

雖然國外很多研究證實了DCB治療ISR的安全性和有效性，但國內報道較少。本研究進一步支持了使用DCB治療ISR的證據。但由于本研究樣本量較小、未設立對照組以及隨訪時間較短，以上結論尚需進一步證實。