丹參川芎嗪注射液對老年患者全膝關節置換術后譫妄的影響

胡亦瑋　曹寅

[摘要] 目的 觀察丹參川芎嗪注射液對老年患者全膝關節置換術后譫妄（POD）的影響。 方法 選取2019年2—10月寧波市第一醫院接受單側全膝關節置換術的老年患者68例，所有患者被分為研究組和對照組，每組各34例。研究組患者給予加入了10 mL丹參川芎嗪注射液的5%葡萄糖溶液250 mL;對照組患者給予250 mL 5%葡萄糖溶液。記錄所有患者術前合并癥、手術時間、總失血量、總輸血量。術前第3天（T1）、手術當天（T2）、術后第1天（T3）、術后第2天（T4）、術后第3天（T5）檢測患者腦氧飽和度（rSO2）、動脈血氧分壓（PaO2）、血紅蛋白（Hb）水平。T3、T4、T5時點采用譫妄分級量表（DRS）評估患者POD發生率及DRS嚴重程度。 結果 兩組患者中合并術前認知障礙、COPD、腦卒中病史患者例數及手術時間、總失血量、總輸血量比較，差異無統計學意義（P>0.05）。T1～T5時，兩組患者PaO2及Hb水平比較，差異無統計學意義（P>0.05），T1、T2時兩組患者rSO2水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。T3～T5時，研究組患者rSO2水平顯著高于對照組，DRS嚴重程度評分均低于對照組（P<0.05）。T3、T4時，研究組POD發生率低于對照組（P<0.05）。 結論 在全膝關節置換術中，丹參川芎嗪注射液可提高老年患者術后rSO2，降低術后POD發生率，還能減輕其嚴重程度。

[關鍵詞] 丹參川芎嗪注射液;腦氧飽和度;術后譫妄;血液高凝狀態

[中圖分類號] R687.4 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2021）04-0018-05

Effect of Salviae Miltiorrhizae and Ligustrazine Hydrochloride Injection on delirium after total knee arthroplasty in elderly patients

HU Yiwei ? CAO Yin

Department of Anesthesiology， Jiangbei Branch of Ningbo First Hospital（Ningbo Ninth Hospital）， Ningbo ? 315000， China

[Abstract] Objective To observe the effect of Salviae Miltiorrhizae and Ligustrazine Hydrochloride Injection on postoperative delirium（POD） after total knee arthroplasty in elderly patients. Methods A total of 68 elderly patients who underwent unilateral total knee arthroplasty from February to October 2019 in Ningbo First Hospital were selected. All patients were divided into study group and control group， with 34 cases in each group. Patients in the study group were given 250 mL of 5% glucose solution with 10 mL of Salviae Miltiorrhizae and Ligustrazine Hydrochloride Injection. Patients in the control group were given 250 mL of 5% glucose solution. The preoperative complications， operation time， total blood loss， and total blood transfusion of all patients were recorded. On the 3rd day before the operation（T1）， the day of the operation（T2）， the first day after the operation（T3）， the second day after the operation（T4）， and the third day after the operation（T5）， the cerebral regional oxygen saturation（rSO2）， arterial partial pressure of oxygen（PaO2）， and hemoglobin（Hb） levels were detected. At T3， T4 and T5， the delirium rating scale（DRS） was used to evaluate the incidence of POD and the severity of DRS. Results There was no significant difference in the number of patients with preoperative cognitive impairment， COPD， stroke history， and operation time， total blood loss and total blood transfusion between the two groups（P>0.05）. From T1 to T5， there was no significant difference in PaO2 and Hb levels between the two groups（P>0.05）. There was no significant difference in rSO2 levels between the two groups at T1 and T2（P>0.05）. From T3 to T5， the rSO2 levels of the study group was significantly higher than that of the control group， and the DRS severity score was lower than that of the control group（P<0.05）. At T3 and T4， the incidence of POD in the study group was lower than that in the control group（P<0.05）. Conclusion In total knee arthroplasty， Salviae Miltiorrhizae and Ligustrazine Hydrochloride Injection can increase postoperative rSO2 in elderly patients， reduce the incidence of POD， and can reduce its severity.

[Key words] Salviae Miltiorrhizae and Ligustrazine Hydrochloride Injection; Cerebral oxygen saturation; Postoperative delirium; Blood hypercoagulability

術后譫妄（Postoperative delirium，POD）是指患者在接受外科手術之后出現的譫妄，一般發生于術后1～3 d，雖然不同的指南對POD的定義略有差異，但主要臨床表現均為急性發病、病情存在波動性變化、注意力不集中、思維混亂無序及意識水平改變[1]。POD的病因仍不十分明確，目前絕大部分研究均支持高危因素有老年、術前認知障礙、睡眠障礙、低氧血癥、術中失血量、腦梗后遺癥等基礎疾病[2]。圍術期低流量吸氧是臨床預防和治療低氧血癥的常規治療手段，這雖然有助于提高動脈血氧分壓，但未必可改善大腦氧供。研究者在以往研究中證實，即便在高濃度吸氧機械通氣時，老年患者仍然會發生腦氧飽和度（Cerebral regional oxygen saturation，rSO2）降低，導致術后認知功能障礙[3]，這讓臨床企圖通過術后常規低流量吸氧改善大腦氧合變得艱難。一直以來，臨床均采取異體輸血治療膝關節置換患者圍術期低血紅蛋白血癥，改善各組織器官，特別是大腦的供血、供氧，但事實是輸血不能如預期降低POD發生率，與之相反，圍術期總輸血量與POD發生率呈正相關[4]。這可能是因為腦血管硬化，老年患者常伴有不同程度的腦血管微循環障礙[5]，特別是在術后血液高凝狀態下腦血流流速、流量均明顯降低，甚至出現難以察覺的腦微血栓，因此提高血液攜氧能力不足以充分改善大腦缺血、缺氧癥狀[6]。丹參川芎嗪注射液可明顯減低腦梗死患者血液黏度及紅細胞聚集指數[7]，改善腦缺血患者腦部血流[8]，提示其可能通過改善老年患者大腦微循環提高rSO2，降低POD發生率，但目前未見相關報道。本研究旨在通過觀察圍術期動脈血氧分壓（Arterial partial pressure of oxygen，PaO2）、rSO2及POD發生率等的改變，評價丹參川芎嗪注射液在預防全膝關節置換術老年患者POD中的作用，為臨床降低老年患者術后并發癥提供幫助，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年2—10月寧波市第一醫院接受單側全膝關節置換術的老年患者68例，其中男27例，女41例。美國麻醉醫師協會（American society of anesthesiologists，ASA）分級Ⅱ級或Ⅲ級，年齡60～73歲，體質量指數（Body mass index，BMI）24～28 kg/m2，所有患者中合并慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）17例，腦卒中8例。排除標準：哮喘、Ⅰ型或Ⅱ型呼吸衰竭、器質性心臟病、肝腎功能障礙、有長期精神類藥品使用史等;入選后若發生術后感染、非計劃二次手術也退出研究。本研究經本院醫學倫理委員會批準，所有患者或家屬簽署知情同意書。采用隨機數字表法將患者分為研究組和對照組，每組各34例。兩組患者性別、年齡、BMI、ASA分級一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

1.2.1 研究組 ?由于丹參川芎嗪注射液不會對麻醉及手術安全造成影響[9]，因此參考文獻[9]的方法，從術前3 d開始，研究組患者給予丹參川芎嗪注射液（貴州拜特制藥有限公司;批準文號：國藥準字H52020959;批號：20180921）10 mL加入到5% 250 mL葡萄糖溶液（辰欣藥業股份有限公司;批準文號：國藥準字H3702 1756;批號1901282421）中，每天靜脈滴注1次，直到術后第3天結束，總用藥時間為1周。丹參川芎嗪注射液治療3 d后，在蛛網膜下腔阻滯麻醉下行單側全膝關節置換術，止血帶壓力為300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。采用膝關節正中切口，髕旁內側入路，依次進行股骨遠端截骨、脛骨截骨、脛骨前后髁截骨，修整后安裝事先準備好的假體。修整髕骨面后縫合關節囊，逐層縫合切口的同時，以0.375%羅哌卡因局部封閉術后鎮痛。術后放置引流管并加壓包扎，術后2 d拔出引流管。

1.2.2 對照組 ?對照組患者給予250 mL 5%葡萄糖溶液，每天靜脈滴注1次，直到術后第3天結束，總用藥時間為1周。對照組患者麻醉及手術方法與研究組完全一致。

1.2.3 圍術期管理 ?所有患者圍術期持續低流量吸氧（氧濃度為29%）。術中作動脈血氣分析，根據血紅蛋白（Hemoglobin，Hb）水平進行異體輸血，使用去白細胞懸浮紅細胞維持患者Hb水平>100 g/L。根據紅細胞壓積計算總失血量，計算公式為：總失血量=術前血容量×（入室時紅細胞壓積-手術結束時紅細胞壓積）。術后12 h皮下注射低分子肝素鈉2500 U抗凝。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 一般情況 ?記錄患者性別、年齡、BMI、ASA分級，術前COPD、腦卒中病史，手術時間、總失血量、總輸血量。

1.3.2 術前認知功能評估 ?由于術前合并認知障礙是POD的高危因素[10]，因此需要評估所有患者術前合并認知障礙的情況。蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）是臨床常用認知功能評估工具，本研究參考文獻[10]的方法，于術前1 d，使用MoCA評估患者術前認知功能，測試由受過專業訓練的兩位麻醉科醫生共同在靜室進行，并將術前MoCA評分<26記為術前有認知障礙病史。

1.3.3 rSO2監測及血液生化指標檢測 ?術前第3天（T1）、手術當天（T2）、術后第1天（T3）、術后第2天（T4）、術后第3天（T5），分別監測患者rSO2，并采集橈動脈血作血氣分析，記錄患者PaO2及Hb水平。

1.3.4 POD評估 ?采用譫妄分級量表（Delirium rating scale，DRS）評估POD發生率及嚴重程度。DRS包括兩個部分，①3個診斷項目，包括“癥狀發生時間”“癥狀波動性”和“軀體病因”;②13個嚴重程度項目，用于評估譫妄的嚴重程度，涵蓋了語言、思維過程、運動表現及認知內容;總分為46分，嚴重程度最高分為39分，其敏感性和特異性分別為92%和93%;臨床將總分≥18分或嚴重程度分≥15分診斷為譫妄[11]。評估所有患者T3、T4、T5時DRS嚴重程度及POD發生率。

1.4 統計學方法

使用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量數據以（x±s）表示，組內不同時點Hb水平、PaO2、rSO2比較采用單因素方差分析，兩組比較采取獨立樣本t檢驗;計數資料用[n（%）]表示，采取χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者術前合并癥及手術情況比較

兩組患者合并術前認知障礙、COPD、腦卒中病史患者的例數，以及手術時間、總失血量、總輸血量比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.2 兩組患者各時間點Hb及PaO2、rSO2水平比較

T1～T5時，兩組患者Hb及PaO2水平無明顯差異，T1、T2時兩組患者rSO2水平無明顯差異（P>0.05），T3～T5點，研究組患者rSO2水平顯著高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3～5。

2.3 兩組患者各時間點DRS嚴重程度評分及POD發生情況比較

T3～T5時，研究組患者DRS嚴重程度評分均低于對照組;T3、T4時，研究組POD發生率低于對照組（P<0.05）;T5時，兩組患者POD發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表6。

3 討論

POD是老年患者全膝關節置換術后常見并發癥，在一項6331例老年患者的調查中發現，發生率一般為5%～10%，當術前合并認知障礙、COPD、腦卒中等基礎疾病時其發生率將顯著提高，是導致ICU停留時間、住院時間延長和住院患者死亡的主要原因之一[12]。腦缺血、缺氧是導致POD的關鍵原因，最直接的證據顯示，在心臟手術中，當術中rSO2降低時，POD發生率可增加3倍以上[13]。因此，本研究中改善老年患者大腦氧合狀態對于預防POD具有積極的臨床意義。

本研究結果顯示，在術前合并癥例數、Hb水平、手術情況均無明顯差異的情況下，丹參川芎嗪注射液對PaO2無明顯影響，但可以顯著提高術后rSO2水平，降低POD發生率，并減輕其嚴重程度。PaO2是指動脈血中物理溶解的氧分子所產生的張力，其病理性降低主要見于各種肺部疾病、器質性心臟病、貧血等。由于兩組患者術前合并癥和整個圍術期Hb水平、吸入氧濃度均無明顯差異，所以PaO2也表現一致。rSO2反映的是大腦局部氧合狀態，受腦血管微循環的影響較大，Ward等[13]連續監測了術后3 d患者的rSO2水平，發現低rSO2廣泛發生于術后72 h以內，且與老年患者POD密切相關。這與本研究中對照組患者rSO2較低、POD發生率及嚴重程度升高是一致的。

丹參川芎嗪注射液是從中醫活血藥丹參、川芎中提取有效成分制作的復方制劑。其中丹參素具有降低全血黏度、抑制血小板聚集和纖維蛋白原溶解的作用[14];川芎嗪具有強力的抗血小板活性，可通過抑制AKT途徑抑制血小板激活，且無明顯的出血副作用[15]，還可降低缺血、缺氧狀態下血腦屏障通透性，防止血漿大分子透過血腦屏障，維持神經細胞內環境穩態，減輕神經功能損傷并促進腦功能恢復[16]。丹參川芎嗪注射液廣泛用于腦卒中及各種腦缺血疾病，可擴張腦血管、增加腦血流量、改善腦氧代謝，快速改善大腦缺血、缺氧癥狀[17]。這是丹參川芎嗪注射液預防全膝關節置換老年患者POD的藥理基礎。

既往有研究以頸內靜脈血氧飽和度（ScvO2）反映大腦氧合狀態[18]，在條件不足的情況下也具有一定的可取性。然而，頸內靜脈不但引流了上矢狀竇、下矢狀竇、直竇、橫竇等顱內靜脈，還匯入了面總靜脈，不完全是來自腦組織，不能完全真實反映大腦氧供需平衡，特別是在顱內血管發生微循環障礙時，ScvO2與rSO2差值顯著增大，且沒有相關性[19]。而rSO2是采用近紅外光技術直接測得的腦組織氧飽和度，結果更具科學性，且由于其具有無創的優點，甚至可被安全地用于新生兒[20]，這是本研究在技術手段上的改進。

目前可以證實提高機械通氣患者呼氣二氧化碳分壓可以提高患者術中rSO2[21]，但在術后自主呼吸的情況下這種方法可行性較差。相對于短暫的手術過程而言，術后康復階段對于患者更加漫長，而現實問題是對提高術后rSO2仍然缺乏顯著有效的治療手段。研究者采用丹參川芎嗪注射液預防術后腦缺血、缺氧，提高了患者術后rSO2水平，降低了POD發生率，并減輕其嚴重程度，這是本研究的創新之處。但本研究僅從臨床監測和術后并發癥方面進行分析，缺乏深入的中醫辨證治療理論基礎，這是本研究的不足之處，將在后續的研究中進一步完善。

綜上所述，在全膝關節置換術中，丹參川芎嗪注射液可提高老年患者術后rSO2，降低POD發生率，并可減輕其嚴重程度。

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（收稿日期：2020-03-23）