基于密度分布特征及機(jī)器學(xué)習(xí)診斷COVID-19相關(guān)性肺炎

韓冬，于勇，賀太平，段海峰，賈永軍，張喜榮，郭佑民，于楠

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，陜西咸陽712000；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院，陜西咸陽712000；3.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，陜西西安710061

前言

新型冠狀病毒病（Corona Virus Disease 2019,COVID-19）被WHO 列為突發(fā)公共衛(wèi)生事件，該病普遍易感，對大眾正常生產(chǎn)生活造成極大影響［1-2］。實時熒光逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）檢測是診斷COVID-19 的金標(biāo)準(zhǔn)，但敏感性及特異性均較低，檢測時間長。尤其當(dāng)前核酸檢測試劑依然緊缺，進(jìn)一步影響了核酸篩查工作順利開展。胸部CT 檢查快速便捷，敏感性高，對篩查COVID-19 有重要價值［3-4］。COVID-19 典型肺部表現(xiàn)為多發(fā)胸膜下的磨玻璃影［5］。但作為病毒性肺炎的一種，與其它肺炎CT 表現(xiàn)存在重疊［6］。即使是有經(jīng)驗的影像科醫(yī)師對COVID-19的診斷特異性仍較低［7］。近年來機(jī)器學(xué)習(xí)在醫(yī)學(xué)影像學(xué)領(lǐng)域的數(shù)據(jù)分析長足發(fā)展，對疾病定量評價的效能及效率均有較高優(yōu)勢，其中支持向量機(jī)（Support Vector Machine,SVM）在解決非線性分類任務(wù)中有良好表現(xiàn)。本研究探討基于密度分布特征及SVM診斷COVID-19相關(guān)性肺炎。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集整理3 家醫(yī)院發(fā)熱門診自2020年1月～3月就診患者的胸部CT 圖像，并符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①CT圖像層厚1～2 mm，有可視的肺炎病變；②接受呼吸道或血液標(biāo)本實時熒光RTPCR 新型冠狀病毒核酸檢測；③接受血常規(guī)、其他病毒檢測、支原體等病原學(xué)檢測。排除標(biāo)準(zhǔn)：①CT圖像存在呼吸運動偽影；②CT 圖像存在較嚴(yán)重的間質(zhì)病變；③病原學(xué)診斷不明確者。最后共納入85例患者，男 性40 例，女性45 例，年 齡14～89 歲，平均年齡（45.92±18.63）歲。根據(jù)RT-PCR 新冠肺炎核酸檢測結(jié)果將患者分為COVID-19 組和對照組。COVID-19組包括42例患者的132份CT 圖像，對照組包括43例患者的79 份CT 圖像。將上述211 份CT 圖像按6:4比例分層抽樣為訓(xùn)練集（126份）及驗證集（85份）。

1.2 肺炎密度分布特征

采用一種計算機(jī)輔助分析平臺——“數(shù)字肺”（Digital Lung DEXIN,China）中肺炎模塊對所有患者胸部CT圖像進(jìn)行分析。該模塊通過訓(xùn)練2 000例社區(qū)獲得性肺炎患者的胸部CT圖像獲得全卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型用于自動分割肺炎區(qū)域，并計算肺炎體積及其-1 000～1 000 HU密度分布特征，即肺炎-1 000～1 000 HU（間隔10 HU）的體積所占全肺體積的百分比（Vpneumonia/Vlung,P/L%）。根據(jù)專業(yè)知識以100 HU為閾值，刪除100 HU以上的P/L%，使用以下公式使-1 000～100 HU的P/L%之和為1：

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

數(shù)據(jù)分析采用R 語言（v.3.6.3），以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。服從正態(tài)分布且方差齊的連續(xù)資料比較采用獨立樣本t檢驗，否則采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。采用“caret”包中遞歸特征消除（RFE）對密度分布特征降維，其最優(yōu)參數(shù)組合采用10 折交叉驗證確定。降維后特征采用“e1071”包進(jìn)行SVM 建模，其核函數(shù)分別使用線性、多項式、徑向基及Sigmoid 函數(shù)。采用“pROC”包對SVM 模型進(jìn)行受試者特征（ROC）曲線分析，分別計算訓(xùn)練集及驗證集的AUC、準(zhǔn)確性、敏感性及特異性。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

兩組患者的年齡和性別差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），兩組患者出現(xiàn)胸膜腔積液的構(gòu)成比均較低，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=1.000），見表1。

2.2 密度分布特征比較

兩組患者的胸部CT 圖像經(jīng)“數(shù)字肺”肺炎模塊自動分割肺炎區(qū)域，經(jīng)處理后獲得-1 000～100 HU 不同密度間隔（間隔10 HU）的P/L%，兩組病變的平均直方圖差別如圖1所示。

圖1 兩組肺炎P/L%的平均直方圖比較Fig.1 Comparison of mean histogram of P/L%between two groups of pneumonia

2.3 密度分布特征降維

密度分布特征采用RFE降維后10折交叉驗證結(jié)果表明以下32個特征的模型準(zhǔn)確性最高為0.891±0.084，其Kappa值為0.775，如圖2。該32個特征按重要性從高到低排序為HU（-870～-861）、HU（-850～-841）、HU（-860～-851）、HU（90～99）、HU（-840～-831）、HU（-880～-871）、HU（-900～-891）、HU（80～89）、HU（-830～-821）、HU（-890～-881）、HU（-910～-901）、HU（-930～-921）、HU（-940～-931）、HU（-920～-911）、HU（-990～-981）、HU（70～79）、HU（-960～-951）、HU（-970～-961）、HU（-980～-971）、HU（-950～-941）、HU（60～69）、HU（-920～-811）、HU（-1 000～-991）、HU（-810～-801）、HU（50～59）、HU（40～49）、HU（30～39）、HU（-800～-791）、HU（-630～-621）、HU（-650～-641）、HU（-640～-631）及HU（-620～-611）。值得注意的是上述32個密度分布特征包括了3個連續(xù)的密度區(qū)間，即HU（-1 000～-791）、HU（-650～-611）及HU（30～100）。

圖2 遞歸特征消除（RFE），不同特征數(shù)模型與其準(zhǔn)確性的關(guān)系Fig.2 Recursive feature elimination,the relationship between models with different number of features and their accuracies

2.4 SVM建模及驗證

以上述降維后的32 個密度分布特征作為自變量進(jìn)行SVM 建模，分別使用線性、多項式、徑向基及Sigmoid 共4 種核函數(shù)建模，4 種SVM 模型的ROC 曲線如圖3，其AUC（95%可信區(qū)間）、準(zhǔn)確性（95%可信區(qū)間）、敏感性及特異性如圖4。其中多項式SVM 模型在驗證集的AUC 及準(zhǔn)確性最高，分別為0.897（95% 可信 區(qū)間0.828～0.966,P＜0.001），準(zhǔn)確性為0.906（95%可信區(qū)間0.823～0.959），敏感性為0.906，特異性為0.906。

圖3 4種SVM模型在訓(xùn)練集及驗證集的ROC曲線Fig.3 ROC curve of 4 SVM models in training set and validation set

圖4 4種SVM模型在訓(xùn)練集及驗證集的AUC（95%可信區(qū)間）、準(zhǔn)確性（95%可信區(qū)間）、敏感性及特異性Fig.4 AUC(95%confidence interval),accuracy(95%confidence interval),sensitivity and specificity of 4 SVM models in training set and validation set

3 討論

本研究結(jié)果表明肺炎密度分布特征在COVID-19 相關(guān)性肺炎及對照組中存在差別，尤其是降維后的32 個密度分布特征中。采用上述特征建立的SVM 鑒別診斷模型表現(xiàn)出不同的診斷效能，其中多項式SVM 模型無論在訓(xùn)練集還是驗證集的AUC、準(zhǔn)確性、敏感性及特異性方面均有良好的鑒別診斷效能。

幾乎所有肺部病灶在CT 圖像上非常容易被發(fā)現(xiàn)，故胸部CT 對COVID-19 相關(guān)性肺炎的檢測有較高的敏感性，且高于RT-PCR［7-8］。雖然COVID-19 相關(guān)性肺炎在CT 圖像有一些典型表現(xiàn)，如早期出現(xiàn)單側(cè)或雙肺胸膜下斑片狀磨玻璃影；進(jìn)展期肺炎病灶數(shù)目增多，范圍增大，進(jìn)一步累及多個肺葉，實變與磨玻璃影共存；重癥患者表現(xiàn)為雙肺彌漫性病變，表現(xiàn)為多發(fā)的磨玻璃影及“鋪路石征”等［9］，但即使有以上CT 表現(xiàn)，COVID-19 相關(guān)性肺炎的胸部CT 表現(xiàn)仍與其他各種肺感染性病變重疊，診斷特異性不高［10-12］。

肺炎作為一種彌漫性病變，其CT 圖像分析采用傳統(tǒng)半定量方法存在一定局限性。定量CT 軟件系統(tǒng)可進(jìn)行肺部病變范圍的自動分割及定量，并能對比病變動態(tài)變化。本研究通過定量CT 軟件系統(tǒng)肺炎模塊自動提取獲得肺炎的密度分布特征經(jīng)處理后共110 個。各參數(shù)間存在不同程度的相關(guān)性。將所有特征用于建模，一方面模型極易過擬合，另一方面模型復(fù)雜度及運算成本增加。本研究采用RFE 的主要原理是采用上述110 個參數(shù)不斷構(gòu)建模型，篩選對鑒別兩組病變最重要特征，然后對剩余特征再次迭代，直到遍歷所有特征。本研究降維后剩余32 個特征，包括HU（-1 000～-791）、HU（-650～-611）及HU（30～100）3 個連續(xù)的密度區(qū)間。根據(jù)CT 值設(shè)定，HU（-1 000～-791）及HU（-650～-611）密度區(qū)間代表磨玻璃區(qū)域，HU（30～100）密度區(qū)間則代表實性區(qū)域。表明除上述密度區(qū)間外，兩組病變的密度分布在其它密度區(qū)間存在重疊，因此在RFE降維過程中被剔除。

近期有研究提出在COVID-19 人群中，采用全卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)自動計算了HU（-700～-500）、HU（-500～-200）及HU（-200～60）3 個定量特征，用于反映磨玻璃區(qū)域體積占比、磨玻璃-實性過渡區(qū)域占比及實性區(qū)域占比，最終結(jié)果表明在第0～4 天胸部CT 圖像磨玻璃區(qū)域體積占比及實性區(qū)域占比的變化對患者向重癥進(jìn)展具有較強(qiáng)的預(yù)測能力，效能優(yōu)于基于臨床及實驗室檢查指標(biāo)［13］。表明采用密度分布特征定量評價COVID-19 相關(guān)性肺炎具有一定臨床實用價值。近期的一項大樣本研究采用深度學(xué)習(xí)技術(shù)構(gòu)建了基于胸部CT 圖像檢測COVID-19 的三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，在鑒別COVID-19、社區(qū)獲得性肺炎以及非肺炎人群中表現(xiàn)出較高效能，表明深度學(xué)習(xí)技術(shù)在肺炎圖像分割及分類方面有巨大應(yīng)用潛力［14］。深度學(xué)習(xí)技術(shù)對圖像直接分類是其高階應(yīng)用，需要搭建專用的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)，技術(shù)要求較高，同時運算硬件要求也較高。另一方面深度學(xué)習(xí)技術(shù)如卷積神經(jīng)網(wǎng)格提取特征（卷積及池化等）的不可解釋性導(dǎo)致閱讀者對問題及任務(wù)的理解存在一定難度。

本研究尚存在以下局限性：①本研究的樣本量有限，部分患者多次檢查的CT 圖像被納入分析。隨著治療或病情變化，患者胸部CT 圖像可能發(fā)生不典型變化。②對照組個別患者僅進(jìn)行了一次RT-PCR檢測，可能存在假陰性。但此類患者在后續(xù)的嚴(yán)密觀察中肺部病變已吸收或沒有新發(fā)病灶。③本研究中COVID-19 組病例來自3 家醫(yī)院，部分患者的疫區(qū)史、實驗室檢查及臨床信息缺失。

總之，基于密度分布特征及機(jī)器學(xué)習(xí)診斷COVID-19 相關(guān)性肺炎有較高的效能，有助于快速篩選COVID-19患者。

致謝：感謝西北大學(xué)陳一兵博士對本文數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和指導(dǎo)。