N-端腦鈉肽前體與腫瘤壞死因子-α對慢性阻塞性肺疾病急性加重期及合并全身炎癥反應綜合征診斷的意義

李秀業 劉領 薛 兵

北京市垂楊柳醫院呼吸內科，北京 100022

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）除了氣道局部炎癥外，常伴有全身炎癥反應，容易合并全身炎癥反應綜合征（systemic inflammation response syndrome，SIRS），并且隨著SIRS 存在時間的延長，合并肺外并發癥及多器官系統功能障礙的機率明顯增加[1]，故及早識別SIRS 具有重要意義。已有研究表明AECOPD 尤其是合并SIRS 患者的腫瘤壞死因子-α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）顯著增高，TNF-α 對AECOPD 合并SIRS 的判別具有提示意義[2]。近年來發現既往用于心力衰竭評估的N-端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NTproBNP）在COPD[3]、肺炎、肺栓塞等非心源性疾病中也顯著增高。對COPD 而言，已有大量研究表明NT-proBNP 是反映COPD 急性加重期及病情嚴重程度較可靠的指標[4-5]，然而尚無NT-proBNP 評估AECOPD 合并SIRS 的相關研究報道。本研究旨在通過觀察AECOPD 患者血清中NT-proBNP 及TNF-α 的水平，探討其對判斷COPD 急性加重期及合并SIRS 的意義，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月1 日至2019年12月31 日北京市垂楊柳醫院收住院的108例AECOPD 患者為AECOPD組，入選病例均滿足中華醫學會呼吸病學會擬定之診斷標準[6]，急性加重期診斷標準為咳嗽、咳痰、喘憋癥狀超過日變異，或伴發熱[7]。排除標準：合并心功能不全、腎功能不全、肝臟疾病、腫瘤等基礎疾病患者。108例AECOPD 患者中，男72例，女36例，平均年齡（68.78±7.25）歲。另選取同期同年齡段52例門診復查的穩定期COPD 患者為穩定期COPD組，其中男30例，女22例，平均年齡（65.96±6.36）歲。再選取同期同年齡段48例健康體檢者為健康對照組，其中男30例，女18例，平均年齡（66.24±8.05）歲。三組性別、年齡等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。SIRS 診斷標準：①體溫＞38℃或＜36℃；②心率＞90 次/min；③呼吸頻率＞20 次/min 或CO2分壓＜32 mmHg；④白細胞計數＞12×109/L或＜4×109/L 或幼稚粒細胞分數＞0.1。符合以上2 項及以上即可診斷SIRS[8]。根據SIRS 的有無將AECOPD組患者分為兩個亞組，伴SIRS組78例，其中男58例，女20例，平均年齡（69.33±7.08）歲，不伴SARS組患者30例，其中男14例，女16例，平均年齡（69.19±8.19）歲。兩組患者年齡、性別等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究所有患者均簽署知情同意書并獲得醫院醫學倫理委員會的批準。

1.2 方法

所有AECOPD組患者均于住院次日、門診復查的穩定期COPD組患者及健康體檢組患者于來診當日清晨采肘靜脈血5 ml，2000 r/min 離心10 min，分離血清放置于-20℃冰箱中凍存，采用雙抗體夾心免疫熒光法（ELISA）檢測NT-proBNP 及TNF-α 水平，檢測試劑盒購自西門子醫學診斷產品公司，生產批號EA1024。觀察AECOPD組患者入院時體溫、心率、呼吸頻率及白細胞計數，將其逐一分入伴或不伴SIRS組。

1.3 觀察指標

比較三組患者NT-proBNP 及TNF-α 水 平差異。比較伴及不伴SIRS 亞組患者NT-proBNP及TNF-α 水平差異。分析伴SIRS組患者NTproBNP 與TNF-α 水平的相關性。

1.4 統計學處理

應用SPSS 15.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料以（）表示。多組間均數比較采用單因素方差分析。組間兩兩比較采用兩個獨立樣本的t檢驗。NT-proBNP 與TNF-α 水平的相關性采用直線相關分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者NT-proBNP及TNF-α水平比較

較同年齡段健康對照組，AECOPD組及穩定期COPD組NT-proBNP 及TNF-α 水平明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。AECOPD組NTproBNP 及TNF-α 水平比穩定期COPD組升高更為顯著，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 三組患者NT-proBNP及TNF-α水平比較（，pg/ml）

表1 三組患者NT-proBNP及TNF-α水平比較（，pg/ml）

注：與健康對照組比較▲P ＜0.05，與穩定期COPD組比較，■P ＜0.05

2.2 伴與不伴SIRS組患者NT-proBNP及TNF-α水平比較

伴SIRS組患者NT-proBNP 及TNF-a 水平均比不伴SIRS組患者明顯增高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者NT-proBNP及TNF-α水平比較（，pg/ml）

表2 兩組患者NT-proBNP及TNF-α水平比較（，pg/ml）

2.3 伴SIRS組患者NT-proBNP與TNF-α水平的相關性

相關性分析顯示伴SIRS組患者NT-proBNP與TNF-α 水平呈正相關（r=0.3569，P＜0.05）。

3 討論

極早診斷COPD 合并SIRS 很重要，白細胞計數、C 反應蛋白等炎癥指標在SIRS 時可升高，但其所受影響因素多，特異性差，并且在老年及免疫功能低下患者中可正?；蚪档蚚9]。在COPD 眾多炎癥因子中，TNF-α 是一種由單核巨噬細胞分泌的強有力的炎癥因子，可上調多種其他炎癥因子如IL-1和IL-6 的表達，促進中性粒細胞脫顆粒及蛋白水解酶釋放，擴大炎癥反應[10]。另外TNF-α 還促進基礎代謝，與患者消瘦及反復感染有關[11]。目前已有研究表明，AECOPD 患者TNF-α 顯著增加，與疾病嚴重程度相關[12]，并且伴有SIRS 的AECOPD患者比不伴SIRS 患者TNF-α 更高[2]。本研究發現，與穩定期COPD組患者及健康對照組比較，AECOPD組患者TNF-α 顯著增高，且合并SIRS 患者比不伴SIRS 患者（P＜0.05）更高，本研究結果與文獻報道一致，提示檢測TNF-α 有助于COPD急性加重及合并SIRS 的判識。

NT-proBNP 是腦鈉肽前體被活化酶分解后形成的由76 個氨基酸構成的無活性直線多肽，半衰期比具有活性作用的BNP 長15 倍，循環中穩定性好，是被廣泛接受可較好反映心力衰竭的客觀指標[13]。近年來發現許多非心源性疾病如肺栓塞、肺炎、COPD、膿毒血癥患者NT-proBNP 亦顯著升高[3]。對COPD 而言，即使不伴心力衰竭的患者NT-proBNP 也明顯增高，已有大量研究發現NTproBNP 與COPD 急性加重及病情嚴重程度相關，是預測COPD 急性加重的獨立危險因子[14-15]。目前已知導致AECOPD 患者NT-proBNP 增高的機制有：①缺氧及血液黏稠致肺循環阻力加大，右心室負荷增加，導致BNP 分泌增加；②AECOPD 顯著增高的炎癥反應導致BNP 分泌增加。已有研究表明TNF-α、IL-13 及IL-6 等炎癥因子可誘導體外培養心肌細胞分泌BNP；③COPD 肺毛細血管網受損，使肺對BNP 的清除功能降低；④AECOPD 由于缺氧、高碳酸血癥、酸中毒、細菌毒素及水鈉儲留等因素，使左心室負荷加重、心肌功能受損，甚至出現心力衰竭[16-17]，從而導致BNP 分泌增加。本研究顯示，AECOPD組患者較穩定期COPD組患者及健康對照組NT-proBNP 明顯增高，差異有統計學意義（P＜0.05），伴SIRS組患者NT-proBNP 比不伴SIRS組顯著性增高，且伴SIRS組患者NT-proBNP與TNF-α 水平呈正相關。上述研究結果提示，NT-proBNP 也可作為評估COPD 急性加重及合并SIRS 的客觀指標。NT-proBNP 與TNF-α 水平呈正相關的原因可能與前述炎癥因子刺激心肌細胞分泌BNP 有關。

綜上所述，聯合檢測NT-proBNP 及TNF-α有助于COPD 急性加重及合并SIRS 的早期識別客觀化評估。但對于NT-proBNP 及TNF-α 診斷COPD 急性加重及合并SIRS 的截值，各方研究采用方法不同，得出的結論差異較大，目前尚不足以指導臨床實踐。本研究不足之處在于為小樣本、單中心及回顧性研究，結論值得進一步觀察研究。