雞尾酒療法緩解全膝關節置換術后神經性疼痛的研究進展

梁勇健，陳繼營

全膝關節置換術（Total Knee Arthroplasty，TKA）是治療膝關節疾病終末期最安全有效的方法，最常見于膝關節骨性關節炎等肌肉骨骼退行性疾病。美國每年行全膝關節置換術的患者超過40萬，手術的成功率可達85～90%[1]。但由于手術過程中需要截骨及松解部分軟組織，患者術后會出現明顯的疼痛，在排除引起疼痛的機械因素、炎癥、感染等因素外，部分患者存在神經性疼痛持續時間長達數月至數年，嚴重影響患者術后功能恢復[2]。良好的術后鎮痛可以有效緩解疼痛，減少心血管系統并發癥的發生率[3]，促使患者盡快進行康復鍛煉，促進功能恢復。指南[4]中指出正確用藥有助于緩解術后疼痛。TKA術后的鎮痛方法多種多樣，如口服或肌注鎮痛藥、股神經阻滯、冷凍鎮痛等。最常見的是使用阿片類鎮痛藥物，然而阿片類藥物的使用可能引起許多不良反應，例如惡心和嘔吐、呼吸抑制等，因此在臨床工作中如何在達到良好鎮痛效果的前提下減少阿片類藥物的使用是醫務人員的共同目標[5]。近年來關節腔周圍混合藥物注射，即“雞尾酒”鎮痛，操作簡單、副作用小，通過聯合使用不同作用機制的鎮痛藥物可以獲得更好的效果，正越來越多的被應用于臨床。本文將對雞尾酒療法治療TKA術后神經性疼痛的研究進展進行總結。

1 TKA術后神經性疼痛的臨床表現及影響因素

TKA患者術后慢神經性疼痛導致其不能盡早進行康復鍛煉，包括肌力的延遲恢復，力線長度僵化，引起慢性疼痛，進而顯著降低病人的軀體機能和活動力[6-7]，并因此加重患者病情、增加術后膝關節并發癥的風險。TKA術后神經性疼痛表現復雜多樣，根據其出現時間不同分為急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛表現為術后7天內出現的感覺不適，慢性疼痛表現為持續時間長、反復存在或加重的疼痛。其中TKA術后急性疼痛是術后慢性疼痛的危險因素，患者TKA術后1周內的疼痛強度與其慢性疼痛的強度和持續時間相關。不同研究中TKA術后慢性疼痛的發生率差異較大，Beswick研究中TKA術后慢性疼痛發生率為10～34%[8]，而國內有研究指出術后3個月慢性疼痛發生率高達48%[9]。其原因可能與不同的手術處理方法、人群個體差異和不同的測量時間點有關。根據TKA術后神經性疼痛的程度可分為輕度疼痛、中度疼痛和重度疼痛，有研究指出TKA術后慢性疼痛中嚴重疼痛的患者約占60%，中度疼痛約占30%[10]。

2 TKA術后神經性疼痛的病理生理機制

很多學者證實外科手術造成的組織損傷引起的外周敏化和中樞敏化是術后出現急性疼痛及急性疼痛向慢性疼痛轉變的重要原因[11]。在術后疼痛的產生機制中，炎癥因子作為媒介，在周圍及中樞神經的痛覺傳導中起著重要的作用。外科手術引起的組織損傷及炎性反應導致神經纖維周圍化學環境發生改變，炎性細胞（如肥大細胞、巨噬細胞等）出現在損傷的神經末梢，二者產生的大量化學物質或炎性介質（如神經生長因子、白三烯等）與神經末梢相應受體結合，引起神經纖維膜的興奮性顯著升高，降低了疼痛的閾值，另外釋放的大量細胞因子（腫瘤壞死因子α、白介素-1β及白介素-6）激活免疫系統[12]，反過來影響神經元功能，增加疼痛反應，組織被傷害后產生的這一連續的改變叫做外周敏化[13]。組織損傷后，傷害性沖動經C纖維傳入，導致脊髓背角釋放谷氨酸等神經遞質或調質作用于相應的受體，引起其神經元的興奮性呈活性依賴性增高，稱為中樞敏化[14]。外周敏化是由手術創傷引起傷害性感受器傳入末梢閾值降低導致的結果；中樞敏化是外周神經元持續性傳入沖動引起脊髓背角神經元興奮性呈活性依賴性增高的結果。此外，受到損傷的外周感覺神經元及相鄰的未損傷的神經元會產生鈉離子通道的通透性增高，或者是鈉離子通道在細胞膜的表達增高，引起了自發性去極化，這種沖動傳導到中樞神經系統，就會誘發中樞的痛覺敏感化[15]。外周組織因損傷產生的傷害性傳入沖動連續不斷的抵達脊髓，最后引起調節傷害感受性神經傳遞沖動的抑制性中間神經元死亡。外周神經損傷引起的免疫反應可以延續到神經末梢炎癥消失后數個月，導致巨噬細胞及淋巴細胞聚集在受到損傷的神經纖維周圍，激活了小膠質細胞并最終激活了中樞神經系統的星形膠質細胞使神經元的突觸發生變化，加強了傷害感受性的信號傳遞，使這些傷害感受性神經元對刺激更加的敏感，反應更加的強烈，并且在中樞神經系統內生成了更多的突觸連接，這些中樞神經系統內的變化是緩慢而且不可逆的[16]。

3 雞尾酒療法的作用機制

局部浸潤麻醉（雞尾酒療法）是比較新穎的人工關節置換術后鎮痛方法，具有良好的鎮痛效果，以控制術后疼痛、減少不良反應及幫助患者康復[17]。其原理主要是消除手術傷口對疼痛的刺激與傳導，以達到預防和控制術后痛的目的。雞尾酒藥物成分是基于局部麻醉藥物使用或與皮質類固醇類藥物、腎上腺素、非甾體類藥物或嗎啡等藥物聯合使用[18]，臨床中雞尾酒的藥物組成方案各不相同。多種藥物在鎮痛中發揮不同的作用。

3.1 局部麻醉藥物 目前用于雞尾酒配方的局部麻醉藥主要是羅哌卡因。羅哌卡因是一種長效酰胺類局麻藥，可以通過降低人體神經纖維細胞膜鈉離子的通透性阻斷興奮和傳導，具有高度的感覺-運動神經分離阻滯特性，同時心臟毒性和中樞神經系統毒性低。羅哌卡因在使用小劑量時可以只對感覺進行阻滯，而不會產生對運動的阻滯[19]。對于TKA術后患者術區的疼痛能夠有效地阻斷，因患者術后早期需要進行功能鍛煉，故不會對肢體運動產生影響，有利于患者的康復。羅哌卡因的運動神經阻滯作用和藥物的濃度呈正相關關系，0.2%羅哌卡因可以實現最佳的術后鎮痛，并且對運動阻滯的作用影響最小。此外，羅哌卡因可以引起血管的收縮，進而降低血漿的吸收量，加強麻醉藥的作用時間，同時對人的黏膜細胞還有抗炎的能力[20-21]。

3.2 皮質類固醇類藥物 皮質類固醇激素可以抑制炎癥因子釋放，降低毛細血管通透性，減輕炎癥反應引起的水腫和滲出，促進切口的愈合，還可以輔助鎮痛[22]。以此來減少疼痛在外周感受器的敏感度和神經興奮性。臨床中常用藥物為倍他米松等中長效類藥物。倍他米松由倍他米松磷酸鈉和二丙酸倍他米松兩部分組成，倍他米松磷酸鈉可以快速起效，二丙酸倍他米松則為延緩起效，兩者相互配合，可以在術區產生持續的作用。皮質類固醇激素在臨床使用中，其存在引發感染的風險，故在全身使用時應審慎。而在雞尾酒中激素可以作用于局部組織，避免了全身吸收，且使用劑量小，并不會增加不良反應風險。有學者研究發現在雞尾酒中加入激素，在鎮痛效果顯著提高的前提下，感染發生率并未上升[23]。雖然倍他米松較為安全，但仍可能存在風險。因此在進行關節腔內注射時，應注意只在肌肉、軟組織等部位進行注射，避免進針過深波及骨組織。

3.3 非甾體類藥物 常用的非甾體類抗炎藥物為酮咯酸，通過抑制環氧化酶阻斷前列腺素類物質的合成，降低手術創傷引起的痛覺過敏，最終發揮抗炎和止痛作用[24]。在組織受損或炎癥反應時環氧合酶-2（Cyclooxygenase-2，COX-2）活性增加，產生前列腺素類物質，而前列腺素類物質增高會利于疼痛傳導，其通過化學刺激降低了外周組織痛閾，增加中樞神經的疼痛敏感性[25]。因此非甾體類抗炎藥可以通過該途徑發揮陣痛作用。

3.4 腎上腺素類藥物 兒茶酚胺類藥物可以通過收縮小血管延長藥物作用時間[26]，在陣痛的同時可以降低局麻藥物中毒風險。通過收縮術區周圍小血管，使血管、組織對雞尾酒的吸收變慢，讓其中的藥物在術區存留的時間變長，從而增加雞尾酒藥物抗炎止痛的持續時間。一些高選擇性α2腎上腺素受體激動藥物具有較好的鎮靜、鎮痛作用，且無呼吸抑制作用[27]。

3.5 嗎啡 舒芬太尼是一種新型特異性u阿片受體激動劑，可以通過與鄰近的神經末梢阿片類受體結合阻斷痛覺沖動傳入至中樞神經系統[28]，舒芬太尼的脂溶性是芬太尼的2倍，可快速散布到體內組織，鎮痛時間為芬太尼的2倍，有著良好的血液動力學穩定性，可同時保證足夠的心肌氧供應。

4 雞尾酒療法的用藥方式

局部注射時機一般選擇假體置入的前后。在截骨完成后于關節后關節囊和深部軟組織注入，假體置入后在關節周圍組織、關節囊、股四頭肌腱、殘存脂肪墊和關節周圍軟組織中注入，切口關閉前在軟組織中注入[29]。該方法與其它鎮痛模式相比，可在直視下注藥，操作簡單，可根據損傷部位選擇性注藥，藥物直達作用部位，可減少藥量，減少藥物不良反應，并提高注藥的準確性和效果，可從源頭上阻止疼痛的產生，保存肌力，有利于術后的功能鍛煉[30]。多項研究結果表明，局部浸潤鎮痛效果優于其它鎮痛方式，減少阿片類藥物使用，縮短住院時間，且不影響傷口愈合和增加感染等并發癥發生率[31]。鄧志博等學者發現局部浸潤麻醉在全膝關節置換后急性期疼痛控制方面優于股神經阻滯[32]；關節周圍組織注射鎮痛復合液，手術操作簡便易行，可以在術者直視下針對關節囊、韌帶及皮下組織等神經分布豐富的地方進行注射，提高了注射的準確性，降低了藥物用量，進而降低了不良反應的發生率。

5 總結及展望

TKA 圍手術期鎮痛己被證實與手術預后密切相關，良好的鎮痛能夠有助于患者早期康復鍛煉，提高患者對手術的耐受及滿意度[33-34]。雞尾酒療法與傳統單一藥物陣痛相比，各藥物劑量小，通過充分利用局麻藥物對運動和感覺分離作用強、皮質類固醇類藥物炎作用強、非甾體類藥物協同作用、腎上腺素延長藥物作用時間、嗎啡強烈鎮痛等作用，療效顯著，持續時間長，各藥物聯合發揮作用，且各藥物無明顯配伍禁忌，可以明顯改善TKA術后神經性疼痛[35]。目前常用的經典配合是選擇羅哌卡因+嗎啡+氟比洛芬鈉+復方倍他米松注射液+腎上腺素+氨甲環酸配成80～100 ml的液體局部浸潤麻醉，其提倡在患者手術麻醉效果尚未結束時早期干預，通過靶向作用阻止疼痛傳遞。由于不同研究中各藥物種類、劑量、給藥途徑及給藥時間缺乏統一標準，臨床工作中主要依據醫護人員經驗來進行選擇[36]。因此如何根據各患者病情針對性的制定個體化方案仍是臨床工作需要解決的難題，需要大量的臨床實驗加以研究。