熱射病相關腎臟損傷的機制及研究進展

何嘉騏，倪 軍，張 靜

熱射病是嚴重危及生命的一種疾病。由于氣候變化，死于熱射病的人數正在逐年增加，預計到本世紀50年代，每年因該病死亡的人數將比現在增加近2.5倍。熱射病具有臨床癥狀重、進展快、死亡率高的特點，據目前研究表明，熱射病是由高熱、高濕度的環境因素及高代謝因素決定的，在上述因素的影響下，熱射病患者的核心溫度將升高至40℃或更高，如果不及時采取措施，熱射病患者還會出現全身性炎癥反應綜合征（Systemic Inflammatory Response Syndrome，SIRS）、 彌 散 性 血 管 內 凝 血（Disseminated Intravascular Coagulation，DIC），甚至是多器官功能障礙綜合征（Multiple Organ Dysfunction Syndrome，MODS）。腎臟是熱射病多器官功能障礙的重要靶器官，已有研究表明AKI是熱射病的早期特征，它是由多種因素引起的，包括直接熱損傷、橫紋肌溶解以及由于腎低灌注導致的炎癥反應綜合征等等。腎臟是人體的重要器官，除了能排泄新陳代謝所產生的廢物外還具有如維持體液和電解質穩定、維持細胞外液容量、分泌許多重要的激素、調節血液pH值和血壓等許多重要的功能，因此研究熱射病對腎臟損傷的機制對于熱射病的臨床治療和預后有著重要的意義。

1 熱射病概述

熱射病是一種重度中暑。到目前為止，熱射病還沒有一個被人們普遍接受的定義，全世界最常用的熱射病定義是Bouchama[1]提出的，Bouchama將熱射病定義為核心體溫高于40℃，并伴有皮膚干熱和中樞神經系統異常，如神志不清、抽搐或昏迷的一種疾病。并且，熱射病是一種與全身炎癥反應相關的高熱形式，導致出現以腦損傷為主的多器官功能障礙綜合征。熱射病是由于暴露在高溫環境中或劇烈運動后所引起的一種嚴重熱損傷，可根據是否劇烈運動可以將熱射病分為兩種，一種是運動型熱射病，比如運動員、士兵等健康人群在進行過劇烈的體力活動后發生；另一種是非運動性熱射病，是患有肥胖癥、糖尿病、高血壓、心臟病、腎臟疾病、癡呆癥和酗酒等疾病的老弱人群在低水平的體力活動中發生[2]。

多器官功能障礙是熱射病的標志，在此疾病過程中最常受到影響的器官包括胃腸道、腎臟、心臟、肺和中樞神經系統等[3]。這在臨床上通常表現為DIC、AKI、急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合征等。熱射病應當盡早進行治療以改善患者的預后，包括主動降溫、液體復蘇和支持性治療等[4]。

近年來，隨著全球溫度上升，國內外對于熱射病機制的研究越發受到重視。Bouchama[1]等人認為熱射病是由熱環境引起的多器官衰竭的一種狀態。當體溫升高時，活躍的交感神經皮膚血管擴張會增加皮膚的血流量，并引發大量出汗。皮膚血管擴張導致血管內容量相對減少，導致熱暈厥，并且隨著鹽和水的進一步流失引起體溫調節失衡，隨后由于中心循環向皮膚和肌肉的分流，內臟灌注減少，導致器官衰竭。Tsai[5]等人的研究表明， 幾乎所有細胞在熱休克等應激條件下會產生如熱休克蛋白（Heat Shock Proteins，HSPs）的蛋白質家族，增加熱休克蛋白水平，如HSP70，對于機體獲得耐熱性是至關重要的。此外，熱應激時HSP70的大量表達可以保護機體器官的功能，降低死亡率。被動熱暴露引起的體溫升高使得內毒素從腸粘膜向體循環滲漏，并且引起白細胞介素-1或白細胞介素-6等炎性因子進入體循環[6]，這會導致白細胞和內皮細胞過度激活，表現為各種細胞因子和高遷移率族蛋白1(High Mobility Group Protein 1，HMGB1)的釋放，這些過程共同導致了SIRS[7]。并且，由于巨核細胞對高溫的敏感性，熱暴露還會抑制血小板從骨髓中釋放，從而引起凝血系統激活和纖維蛋白形成，在臨床上表現為DIC。但是，熱射病引起全身炎癥反應以及多器官損傷的機制仍然需要大量的研究來揭示，發病率的逐年上升，應該引起人們足夠的重視。

2 熱射病相關腎臟損傷

熱射病和腎功能障礙之間的聯系早已被人們認識到，一項動物實驗表明[8]在熱射病動物模型中，直接細胞毒性、代償期初期血管收縮引起的缺血性損傷、低血容量和血管損傷等機制會導致AKI的發生。并且進一步對這些熱射病動物的腎臟進行組織學評估后顯示，在腎臟組織中發生了中度到重度的間質和腎小球充血、間質出血和輕度到重度的腎小管變性和壞死。而大量橫紋肌溶解產生過量的肌紅蛋白，則可導致進一步的腎損傷[3]。也有證據表明，AKI本身代表了一種促炎癥狀態，白細胞和腎小管細胞在受損的腎臟中會釋放細胞因子，這些細胞因子被認為是啟動和加重腎臟損傷的重要組成部分[9，10]。而最近的研究結果顯示，白細胞介素-6通過一種損傷性炎癥反應促進AKI的早期發展，在AKI的發展中起著關鍵性的作用[11]，Nechemia-Arbely 等人認為這可能與腎小管細胞的反式信號轉導和STAT3有關[9]。熱射病引起的嚴重AKI死亡率很高[12]，值得通過大量實驗來深入研究。最近新發現的一些AKI的生物標志物，比如中性粒細胞明膠酶 相 關脂 鈣 蛋白（Neutropil Gelatinase-Associated Lipocalin,NGAL），該類標志物的發現為研究熱應激實驗中的腎臟提供了一種更為敏感和特異的方法，為我們對熱射病相關腎損傷的研究提供便利[13]。

2.1 電解質紊亂 距今為止，許多實驗都揭示了運動性熱射病AKI患者的電解質異常情況。Vanholder等人認為體溫過高、高磷血癥、低鈣血癥、高鉀血癥和酸中毒是廣泛骨骼肌損傷患者的重要異常指標[14]。Satirapoj 等人認為低磷血癥、低鈉血癥、低鈣血癥和低鉀血癥在運動性熱射病患者中非常常見[15]。Tucker等人也認為在典型的熱射病患者中，幾乎所有病例中均出現低鈉血癥、低鉀血癥、低鈣血癥、低鎂血癥和低磷血癥[16]。

重度熱射病的初期就可以觀察到低磷血癥[17]。Satirapoj等人認為低磷血癥是熱射病患者腎磷酸鹽丟失的結果[15]。而一過性低磷血癥和過度通氣在熱暴露的過程中可以直接刺激呼吸中樞，這在臨床上表現為呼吸加快[18]。

低鉀血癥在熱射病中也很常見，過去的研究顯示，鉀耗竭會導致過度通氣、熱相關出汗、低血容量和熱相關腎損傷。實驗動物在腎缺血的初始階段就會從尿中排出大量的鉀[19]。大量報告也顯示大多數熱射病患者入院時就出現AKI，而且出現低鉀血癥的同時常常伴有高尿鎂，這可能是由于鉀的消耗使得腎臟對鎂離子的重吸收減少[20]。對于運動性熱射病患者而言，體內電解質的異常會導致細胞內外離子分布紊亂，細胞膜的通透性也會發生改變，并且，細胞內有毒物質集聚，會加速腎小管上皮細胞的凋亡，從而造成腎損傷。

2.2 橫紋肌溶解癥 運動性熱射病引起的非創傷性橫紋肌溶解比較常見，其中最嚴重的并發癥之一就是AKI，發病率可高達50%，并且可能會危及生命[21]。在極端炎熱和潮濕的環境下或從事劇烈的體力活動后，伴隨著大量的橫紋肌溶解，很快即可引起AKI[22]，這是多種因素綜合作用的結果，包括直接腎小管毒性、循環血管收縮劑引起的缺血、交感神經系統的激活、抗利尿激素和腎素-血管緊張素系統的活躍等[23]。對于這種橫紋肌溶解癥的患者除了快速身體降溫外，最重要的就是迅速補充體液。然而，一旦腎損害加重，就需要腎臟替代治療來控制高鉀血癥、液體超載和尿毒癥[24，25]。只要沒有腎功能衰竭，這種橫紋肌溶解癥導致的AKI的預后通常是好的，患者的長期存活率接近80%，而且大多數患者通常都能完全恢復腎功能[26]。一項研究顯示橫紋肌溶解后的低鉀血癥可能會加速腎功能惡化，造成急性腎功能衰竭（Acute Renal Failure，ARF），該研究還認為改善患者的低鉀血癥，可以預防橫紋肌溶解癥和ARF[27]。但是這一機制尚不明確，Knochel[28]等人推測，在運動過程中，肌肉灌注量通常會增加，這和骨骼肌鉀的釋放有一定的關系，由于細胞中鉀的過度消耗，從而導致肌肉血液量的減少和橫紋肌溶解。

2.3 炎癥反應 最近幾年的研究表明，熱暴露之后機體內過度的炎癥反應是多器官功能障礙的一項重要原因，而腎臟則是其中最易受累的臟器之一[29]。Hung[30]等人發現在熱射病動物模型中，熱暴露可引起循環中腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）、白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）和白細胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）等炎性因子水平升高，并伴有多個器官功能的損害。還有研究表明腎臟的系膜細胞和腎小管細胞也可以表達TNF-α和IL-6，它們是炎癥反應中常見的細胞因子[31]。TNF-α不僅可以啟動炎癥反應、刺激IL-6等炎性因子的釋放，并且能夠破壞腎小球內皮細胞的多糖包被，使得白細胞黏附力和血管通透性的增強。而 IL-6的水平則往往體現了疾病的嚴重程度[32，33]。Peng N[34]等人研究了熱暴露處理后的實驗動物發現，這些動物的腎臟組織中髓過氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）、TNF-α、IL-6 水平仍持續升高，24 h 到達最高值，72 h后逐漸恢復正常，這和腎臟功能及形態損害的變化趨勢保持一致。這說明，中性粒細胞激活和TNF-α和IL-6過度表達是熱射病腎損傷的重要機制。

3 熱射病相關腎損傷的治療措施

3.1 液體復蘇治療 熱射病的患者具有相當高的死亡率和較差的長期預后[35]。液體復蘇是所有熱射病患者需進行的首要干預措施。正常人最大出汗速率為1.5 L/h，熱射病患者出汗率是正常人的2倍，造成脫水和電解質流失，未經治療的低血容量性休克可導致患者微血管灌注不足和缺氧，進而導致多器官功能衰竭，而且體液的丟失量應在24 h內得到補充，總缺水量要緩慢而穩定地得到糾正，大約在第一個3～6 h內補充患者總缺水量的一半，其余的在接下來的6～9 h內得到補充[36]。而且在液體復蘇治療中要密切監測電解質水平，這可以反過來指導液體復蘇的策略。研究還表明液體復蘇時晶體液要優先于膠體液，而且過量的膠體液會導致DIC[37]。但是，也有研究顯示膠體液中的高滲羥乙基淀粉（Hydroxyethyl Starch，HES）的補液效果要優于晶體液[38]。不同階段的復蘇策略對于熱射病預后起著決定性的作用，而且這些策略同樣因人而異。

3.2 腎臟替代治療 連續性腎臟替代療法（Continuous Renal Replacement Therapy，CRRT）可以減少炎癥反應，清除有毒代謝物，糾正水、電解質和酸堿失衡紊亂，維持體內平衡[39]。Chen GM[40]等人的一項回顧性研究分析了CRRT聯合常規治療與單純常規治療對入院時、入院后第3、5、7天的體溫下降、存活率、血氣分析、血電解質、酶及腎功能指標等常規血液指標和急性生理與慢性健康評分-2（Acute Physiology,Age and Chronic Health Evaluation -II，APACHE-II）的影響。結果顯示在接受CRRT治療的患者比只接受常規治療的患者的存活率要高得多。CRRT能更有效地降低體溫，抑制炎性級聯反應，降低血清有毒代謝物濃度，更快地糾正水電解質紊亂，減輕酸堿失衡，維持體內平衡，降低死亡率。在嚴重熱射病的救治中發揮著不可替代的作用[41]。

4 小結與展望

隨著全球平均溫度的提高，熱射病的發病率和死亡率也在逐年上升，給個人和社會帶來了巨大的損失。長期暴露在炎熱的環境中，特別是戶外工作者，很容易增加患熱射病的風險。雖然近些年來人們已經開始重視熱射病，但是熱射病的診斷、病理生理學、危險因素、發病機制、治療和恢復等方面在科學界和醫療界仍存在許多爭議，仍然需要人們的不斷探索。