早期浸潤性乳腺癌前哨淋巴結、非前哨淋巴結轉移的危險因素分析

蔡李芬 朱曉萍 唐婕 朱娟英

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一[1]。近年來乳腺癌手術治療理念從“最大可耐受治療”逐漸轉變到目前的“最小有效治療”[2]，有效、微創、美觀成為當前乳腺癌外科治療的3 個目標。美國國家外科輔助乳腺癌和大腸癌計劃B-32 結果顯示前哨淋巴結（sentinel lymph node, SLN）陰性患者單純行前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）與進一步行腋窩淋巴結清掃（axillary lymph node dissection，ALND）比較，在總生存率、無病生存率和區域控制率比較差異均無統計學意義[3]。美國臨床腫瘤學會2016 年更新關于SLNB 共識與爭議的指南，指出SLN 陰性患者無需進一步行ALND[4]。而目前對于SLN 陽性患者ALND 仍是治療的標準術式。但進一步研究發現，并非所有SLN 陽性患者都能從ALND中獲益。在AMAROS 試驗中，SLN 陽性乳腺癌患者腋窩非前哨淋巴結（non-sentinel lymph nodes，NSLN）轉移陽性率僅為33%[5]，這就表明ALND 對這部分乳腺癌患者是不必要的，因為患者不能從中獲益。本研究通過收集嘉興市婦幼保健院成功行SLNB 的早期浸潤性乳腺癌患者的臨床病理資料，分析SLN、SLN 轉移患者NSLN轉移的相關危險因素，為建立早期浸潤乳腺癌患者SLN、SLN 轉移患者NSLN 轉移的預測模型提供依據。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2014 年1 月至2018 年12 月本院收治的成功行SLNB 的早期浸潤性乳腺癌患者542 例。所有患者均為女性，年齡26～82 歲，中位年齡51 歲。納入標準：（1）術前行彩超及鉬靶X 線檢查證實為單發病灶；（2）組織病理學確診為浸潤性乳腺癌；（3）臨床分期：T1～2N0M0期；（4）術前未行新輔助放化療；（5）成功行SLNB 者。排除標準：（1）有腋窩放療史、腋窩手術史；（2）組織病理學檢查確診為原位癌；（3）初診Ⅳ期乳腺癌；（4）數據資料不完整。本研究經本院醫學倫理委員會批準，所有患者及其家屬均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 腋窩淋巴結手術方式 所有患者SLNB 均應用亞甲藍藍染示蹤法。麻醉成功后，術區消毒鋪巾，使用5 ml 注射器抽吸1%的亞甲藍注射液（中國濟川藥業集團有限公司，國藥準字：H32024827，規格：2 ml∶20 mg）2 ml，注射于外上象限近乳暈處的皮下組織中，局部按摩5～10 min。在患側腋窩皺褶部位沿皮紋作長約3 cm弧形切口，逐層切開皮膚及皮下組織，找到藍染淋巴管，沿藍染淋巴管走行解剖并尋找藍染淋巴結，探查周圍有無腫大淋巴結，一并切除藍染淋巴結及周圍探及的腫大淋巴結，標記為SLN。SLN 術中冷凍組織病理及術后常規石蠟病理檢查顯示無癌細胞轉移者為SLN 陰性，有癌細胞轉移者為SLN 陽性；SLN 陽性患者進一步行ALND，根據術后常規石蠟病理檢查確定NSLN 狀態，NSLN術后常規石蠟病理檢查顯示無癌細胞轉移者為NSLN陰性，有癌細胞轉移者為NSLN 陽性。

1.2.2 資料收集 通過查詢本院電子病歷系統和乳腺癌數據庫，收集患者的臨床病理資料：年齡、BMI、婚姻狀況、月經狀態、生育史、乳腺癌家族史、合并癥數、腫塊位置、乳房手術方式、病理腫瘤大小、病理類型、組織學分級、脈管癌栓（lymphovascular invasion，LVI）、雌激素受體（estrogen receptor，ER）狀態、孕激素受體（progesterone receptor，PR）狀態、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth fator-2，HER2）狀態、細胞增殖指數（Ki-67）、分子分型、SLN 數、SLN 轉移數、NSLN 數、NSLN轉移數。其中評估的合并癥包括心臟病、血管疾病、糖尿病、高血壓、血脂異常、感染性疾病等。

1.2.3 免疫組織化學、分子分型和分組 ER/PR 陽性定義為≥1%的腫瘤細胞核染色；ER/PR 陰性定義為＜1%的腫瘤細胞核染色[6]。HER2 狀態的評定按照免疫組織化學判斷標準確定是否擴增，當CerbB-2（0）或（+）時，HER2 狀態為陰性；CerbB-2（+++）時，HER2 狀態為陽性；若CerbB-2 為（++）時，送上級醫院進一步行熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，FISH）檢測以判定是否HER2 基因擴增，未進一步行FISH 檢測，HER2 狀態為不確定。分子分型定義為激素受體陽性型（ER 陽性和/或PR 陽性和HER2 陰性）、HER2 過表達型（無論ER、PR 狀態如何，HER2 陽性）和三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）（ER、PR 和HER2陰性）。根據SLN 是否有癌細胞轉移分為SLN 陰性組和SLN 陽性組。SLN 陽性組進一步根據NSLN 狀態是否有癌細胞轉移分為NSLN 陰性組和NSLN 陽性組。

1.3 統計學處理 采用SPSS 25.0 統計軟件。計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 精確概率法。單因素分析篩選SLN、SLN 患者NSLN 轉移的影響因素，將差異有統計學意義的影響因子納入多因素logistic 回歸進行多因素分析，用優勢比（odds ratio，OR）及95%CI 表示。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 共542 例早期浸潤性乳腺癌患者成功行SLNB。其中SLN 陰性455 例（83.9%），SLN 陽性87例（16.1%）。87 例SLN 陽性患者進一步行ALND，NSLN陰性61 例，NSLN 陽性26 例。SLN 清除1～15 枚，平均3.2 枚；NSLN 清除2～35 枚，平均14 枚。SLN 轉移1 枚58 例，2 枚21 例，≥3 枚8 例；NSLN 轉移1 枚11 例，2枚6 例，≥3 枚9 例。腫瘤病理類型主要為浸潤性導管癌（invasive ductal carcinoma，IDC），有495 例（91.3%），非浸潤性導管癌（Non-IDC）47 例（8.7%），包括黏液癌22 例（4.1%），浸潤性小葉癌（invasive lobular carcinoma，ILC）14 例（2.6%），小管癌6 例（1.1%），浸潤性乳頭狀癌4 例（0.7%），髓樣癌1 例（0.2%）。455 例SLN 陰性患者中IDC 416 例，Non-IDC 39 例（其中黏液癌19 例，ILC 11 例，小管癌5 例，浸潤性乳頭狀癌3 例，髓樣癌1例）。87 例SLN 陽性患者IDC 79 例，Non-IDC 8 例（其中黏液癌3 例，ILC 3 例，小管癌1 例，浸潤性乳頭狀癌1 例）；61 例SLN 陽性NSLN 陰性患者中IDC 58 例，Non-IDC 3 例（其中黏液癌1 例，ILC 1 例，浸潤性乳頭狀癌1例）；26 例SLN 陽性NSLN 陽性患者IDC 21 例，Non-IDC 5例（其中黏液癌2 例，ILC 2 例，小管癌1 例）。

SLN 陰性組和SLN 陽性組，NSLN 陰性組和NSLN陽性組患者一般資料（包括年齡、BMI、婚姻狀況、月經狀態、生育史、乳腺癌家族史、合并癥數）比較，差異均無統計學意義（均P ＞0.05），見表1。

2.2 SLN 轉移的危險因素分析 單因素分析結果顯示：病理腫瘤大小、LVI、ER 狀態、PR 狀態是影響SLN轉移的危險因素（均P＜0.05）。年齡、腫塊位置、乳房手術方式、病理類型、組織學分級、HER2 狀態、Ki-67、分子分型均與SLN 轉移無相關（均P ＞0.05），見表2。

表1 SLN 陰性、陽性組及NSLN 陰性、陽性組患者臨床病理特征比較（例）

將病理腫瘤大小、LVI、ER 狀態、PR 狀態納入多因素logistic 回歸進行多因素分析，結果顯示：病理腫瘤大小、LVI 是影響SLN 轉移的獨立危險因素（均P＜0.05），腫瘤直徑＞2 cm（OR=2.12，95%CI：1.12～3.57，P＜0.01）、伴LVI（OR=3.77，95%CI：1.94～7.31，P＜0.01）患者更加容易發生SLN 轉移，見表3。

2.3 NSLN 轉移的危險因素分析 單因素分析結果顯示：病理類型、LVI、SLN 轉移數是影響NSLN 轉移的危險因素（均P＜0.05），而年齡、腫塊位置、乳房手術方式、病理腫瘤大小、組織學分級、ER 狀態、PR 狀態、HER2狀態、Ki-67、分子分型均與NSLN 轉移無相關（均P ＞0.05），見表4。

將病理類型、LVI、SLN 轉移數納入多因素logistic回歸進行多因素分析發現，病理類型、SLN 轉移數是影響SLN 轉移患者NSLN 轉移的獨立危險因素（均P＜0.05），Non-IDC（OR=7.20，95%CI：1.48～34.94，P＜0.05）、SLN 轉移≥3 枚（OR=10.74，95%CI：1.80～64.07，P＜0.01）患者更加容易發生NSLN 轉移，見表5。

3 討論

目前手術是腋窩局部處理的主要方式，包括ALND和SLNB。早期浸潤性乳腺癌淋巴結陰性患者行ALND，在總生存率、無病生存率和區域控制率上均無獲益[3]，而上肢水腫、感覺異常等并發癥明顯增加[7]，降低患者的生活質量。SLNB 評估早期乳腺癌患者腋窩淋巴結狀態方面，具有安全性、有效性與準確性[3，8-9]。

亞甲藍是我國臨床上最常用的SLNB 示蹤劑，其特點為染料顆粒直徑小，與組織蛋白結合能力強，在淋巴管中吸收較少，操作簡單易行、經濟、無污染[10]。使用亞甲藍示蹤的乳腺癌SLNB 可靠、操作簡單[11]。本研究全部采用亞甲藍做SLNB 示蹤劑。

乳腺癌的腋窩淋巴結轉移與腫瘤的T 分期有關，腫瘤T 分期越高，腋窩淋巴結轉移率越高[12]。宋聰睿等[13]使用亞甲藍藍染示蹤法行SLNB，SLN 轉移率為21%。本研究SLN 轉移率較低，僅為16.1%，考慮與本研究納入病例腫瘤T 分期早相關。本研究結果顯示病理腫瘤大小是早期浸潤性乳腺癌患者的SLN 轉移的獨立危險因素，腫瘤直徑＞2 cm 患者發生SLN 轉移的風險是腫瘤直徑≤2 cm 患者的2.12 倍。宋聰睿等[13]、楊紅星等[14]研究結果顯示SLN 轉移與腫瘤T 分期無關，與本研究結果不同，考慮與樣本量較本研究少有關。

表2 早期浸潤性乳腺癌SLN 轉移相關危險因素的單因素分析（例）

表3 早期浸潤性乳腺癌SLN 轉移相關危險因素的多因素分析

LVI 是指腫瘤細胞已經浸潤患者的血管及淋巴管。癌細胞通過血管或淋巴管轉移至區域淋巴結和遠隔器官，在腫瘤的轉移過程中扮演著重要角色。LVI 陽性是乳腺癌患者不良預后的重要指標之一[15-17]。本研究發現伴LVI 患者發生SLN 轉移的風險是無LVI 患者的3.77倍。楊紅星等[14]研究發現LVI 是SLN 轉移的獨立危險因素，與本研究結果一致。LVI 可作為判斷乳腺癌發生SLN 轉移的重要參考指標。

本研究發現有SLN 轉移的Non-IDC 患者NSLN 轉移的風險是IDC 患者的7.20 倍。26 例NSLN 陽性患者中Non-IDC 有5 例（19.2%），其中黏液癌2 例，ILC 2例，小管癌1 例。朱曉萍等[18]研究發現ILC 組與IDC 組患者比較，淋巴結是否轉移、轉移淋巴結數目比較差異均無統計學意義；乳腺黏液癌[19]、小管癌[20]均惡性度較低且預后良好，但本研究結果認為這類乳腺癌一旦發生SLN轉移，其NSLN 轉移發可能性較大，建議行ALND。

表4 早期浸潤性乳腺癌SLN 轉移患者NSLN 轉移相關危險因素的單因素分析（例）

表5 早期浸潤性乳腺癌SLN 轉移患者NSLN 轉移相關危險因素的多因素分析

多項研究提示SLN 轉移數≥2 個是影響NSLN 轉移的獨立危險因素[21-24]，然而本研究發現SLN 轉移2 枚患者NSLN 轉移與無轉移比較無明顯差異（NSLN 無轉移比例和NSLN 無轉移比例分別為26.9%、23.0%）。本研究結果發現SLN≥3 枚是影響NSLN 轉移的獨立危險因素，SLN 轉移≥3 枚患者NSLN 轉移風險是SLN 轉移1 枚患者的10.74 倍。

本研究亦存在一些不足之處，因為是回顧性分析，病例數有限，未來需要前瞻性的、大樣本數據進一步驗證。

綜上所述，本研究發現病理腫瘤大小、LVI 可以作為預測早期浸潤性乳腺癌SLN 轉移的指標；病理類型、SLN 轉移數可以作為預測SLN 轉移患者NSLN 轉移的指標。腫瘤直徑大、伴LVI 的乳腺癌患者應更加謹慎選擇單純行SLNB；有SLN 轉移的Non-IDC 患者或SLN轉移≥3 枚建議常規行ALND。