結(jié)直腸息肉冷圈套切除術(shù)的臨床應(yīng)用進展

陳琳 毛立祺 呂賓

結(jié)直腸息肉是臨床上的常見病和多發(fā)病，且發(fā)生率逐年上升。結(jié)直腸息肉特別是腺瘤性息肉被認(rèn)為是結(jié)直腸癌的癌前病變，而結(jié)腸鏡下息肉切除可以降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率和病死率[1]。結(jié)腸鏡下息肉切除術(shù)在近幾十年快速發(fā)展，根據(jù)息肉的大小、形態(tài)、部位及病理組織學(xué)類型常選用不同的切除方式。常見的方法大致可分為熱息肉切除技術(shù)和冷息肉切除技術(shù)，前者包括熱圈套息肉切除術(shù)（hot snare polypectomy，HSP）、內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）、內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）以及熱活檢鉗息肉切除術(shù)（hot biopsy polypectomy，HBP）；后者包括冷活檢鉗息肉切除術(shù)（cold biopsy polypectomy，CBP）、冷圈套息肉切除術(shù)（cold snare polypectomy，CSP）和冷EMR（cold snare endoscopic mucosal resection，CS-EMR）。常規(guī)的切除方式多采用電凝電切功能，因為其具有較高的完全切除率和可接受的不良事件發(fā)生率。但近年來CSP 因?qū)τ谛∠⑷饩哂信cHSP 相近的完全切除率和更低的延遲出血率而進入研究者的視線，在日本和西方國家得到廣泛應(yīng)用，我國也陸續(xù)開展了此方面的研究。因此，本文就CSP 的研究進展作一綜述。

1 CSP 的優(yōu)勢與不足

CSP 與HSP 的不同之處在于它無需電凝：在采用圈套器將息肉及周邊少許正常黏膜套住后，即可直接將病變勒除。病變勒除后，應(yīng)徹底清洗黏膜缺損部位并仔細觀察邊緣黏膜是否存在可見的殘留息肉組織，最后從病理學(xué)角度確定息肉切除的完整性。CSP 具有的明顯優(yōu)勢是較低的延遲出血率、穿孔率以及更短的手術(shù)時間，研究顯示其延遲出血率、穿孔率分別為0%～1.6%、0%～0.05%，明顯低于HSP[2-4]。CSP 后的標(biāo)本僅限于淺層黏膜下層（submucosal，SM），而HSP 可損傷至深層SM 甚至固有肌層，而深層SM 包含的血管直徑較大、數(shù)量較多，因此HSP 的延遲出血及穿孔發(fā)生率較CSP 高。此外，與EMR 相比，CSP 的手術(shù)時間明顯縮短，這可能與其無需黏膜下注射及準(zhǔn)備電凝裝置有關(guān)。另一個重要的評價指標(biāo)為息肉完全切除率，息肉的不完全切除可能與結(jié)腸癌（間期癌）的發(fā)生有關(guān)。研究表明CSP 具有與HSP 相近的息肉完全切除率，分別為77.3%～98.2%和85.0%～98.5%[2，5-6]。Suzuki 等[7]評估和比較了HSP 和CSP 切除結(jié)直腸息肉的切除面積和深度，發(fā)現(xiàn)CSP 和HSP 均可成功切除90%以上小息肉的黏膜肌層（muscularis mucosa，MM），切除的標(biāo)本中含有MM 組織與組織病理學(xué)陰性邊緣顯著相關(guān)。此外，CSP 后立即發(fā)生的黏膜缺損明顯大于HSP，但CSP 后1 d 內(nèi)的黏膜缺損逐漸減小，而HSP 則逐漸增大，一方面表明CSP 對結(jié)直腸腫瘤的側(cè)緣具有足夠的治愈性，甚至可以治療重度不典型增生（high-grade dysplasia，HGD）；另一方面也表明了CSP的安全性。但是，CSP 也存在一些問題，有一項CSP 研究發(fā)現(xiàn)，直徑為2～14 mm 的息肉CSP 切除標(biāo)本中有27.8%不包含MM 組織[8]，這意味著較大的息肉在垂直邊緣切除不完全；其他值得關(guān)注的方面可能是切除過程中圈套器嵌頓、出血導(dǎo)致創(chuàng)面模糊以及息肉外側(cè)邊緣的不確定性評估等。

2 CSP 的切除器材

圈套器類型可影響息肉完全切除率和延遲出血率。Horiuchi 等[9]比較了專用冷圈套器（如Exacto 冷圈套器）和傳統(tǒng)圈套器的切除效果，發(fā)現(xiàn)專用冷圈套器的完全切除率明顯高于傳統(tǒng)圈套器（91%比79%），特別是對于直徑8～10 mm 的扁平或帶蒂息肉，專用冷圈套器的完全切除率更高（專用冷圈套器的類型詳見表1）。另一項研究報道，細線（直徑0.30 mm）圈套器的切除完整性明顯高于粗線（直徑0.47 mm）圈套器（90.2%比73.3%，P＜0.05）[10]。而對于使用抗凝劑的患者，專用冷圈套器損傷的黏膜下動脈明顯少于傳統(tǒng)圈套器，延遲出血率較傳統(tǒng)圈套器更低[11]。因此，使用專用冷圈套器或細線圈套器應(yīng)用于CSP 更適合。

表1 日本專用冷圈套器類型

3 CSP 的適用范圍

3.1 結(jié)直腸無蒂小息肉（直徑＜10 mm） 在結(jié)腸鏡檢查過程中直徑＜10 mm 的息肉約占全部息肉的90%以上且大多數(shù)息肉惡性程度較低。最新的歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會（European Society of Gastrointestinal Endoscopy，ESGE）臨床指南指出，對微小息肉（直徑≤5 mm）建議行CSP（高等質(zhì)量證據(jù)，強烈推薦），不建議行CBP 切除，因為不完全切除的發(fā)生率很高；對于直徑1～3 mm 大小的息肉，在技術(shù)上很難或不可能進行CSP 切除時，可以行CBP（中等質(zhì)量的證據(jù)，強烈推薦）；而對于直徑≤3 mm息肉，CSP 與CBP 的完全切除率幾乎相同[12]。Park 等[13]報道了在直徑≤3 mm 的息肉中，CBP 組的完全切除率為95.8%，CSP 組為92.6%，CBP 組的息肉組織回收率高于CSP 組；但是在直徑＞3 mm 的息肉中，CBP 和CSP的完全切除率分別為86.8%和93.4%。Uraoka 等[14]用巨型冷活檢鉗分別對直徑為1、2、3、4、5 mm 的息肉進行鉗除，完全切除率分別為100%、100%、96%、88%和70%。因此，CBP 通常用于CSP 切除困難的微小息肉，尤其是直徑≤3 mm 的息肉，而對于直徑＞3 mm 的息肉，應(yīng)優(yōu)先考慮CSP。盡管目前缺乏HSP 和CSP 治療安全性的對比研究，但仍建議對直徑6～9 mm 大小的無蒂息肉行CSP 治療（中等質(zhì)量證據(jù)，弱推薦）[12]。

有研究顯示，70%～80%的間期癌歸因于結(jié)腸鏡檢查過程中遺漏的病變，而其中10%～27%則是由于息肉的不完全切除造成的，組織病理學(xué)陽性切緣是息肉復(fù)發(fā)的危險因素，因此，息肉完全切除率是息肉切除技術(shù)的主要觀察指標(biāo)[15]。Pohl 等[15]探究了臨床實踐過程中HSP的不完全切除率（incomplete resection rate，IRR），顯示其受息肉大小和病理類型的影響，直徑5～7 mm 和直徑8～9 mm 息肉的IRR 分別是5.8%和9.4%；無蒂鋸齒狀腺瘤/息肉（sessile-serrated adenoma/polyps，SSA/P）的IRR顯著高于普通腺瘤性息肉（31.0%比7.2%），好在大多數(shù)直徑＜10 mm 的SSA/P 不包含HGD 或黏膜內(nèi)癌（intramucosal cancer，Tis）。另一方面，Matsuura 等[16]使用附加的EMR 技術(shù)評估CSP 后殘留的腺瘤組織，顯示直徑＜10 mm 息肉的IRR 為3.9%。一項比較HSP 和CSP的研究表明，直徑4～9 mm 息肉使用CSP 和HSP 的完全切除率分別是98.2%和97.4%，兩組的息肉回收率相似，分別是98%和99%，且切除的息肉大多為低度不典型增生的腺瘤[6]。Shinozaki 等[2]的薈萃分析結(jié)果也顯示在息肉完全切除率和息肉回收率方面，CSP 和HSP 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。雖然大量的文獻報道表明CSP 是切除直徑＜10 mm 息肉的一種安全而有效的技術(shù)[2，6，16]，但也有研究指出，EMR 在實現(xiàn)結(jié)腸息肉的完整切除方面明顯優(yōu)于CSP，且與EMR 組相比，CSP 組腺瘤性息肉的整體IRR 更高（8.5%比1.5%）[17]。電凝電切方式對EMR 后缺損邊緣或底部殘留病灶的熱損傷可能有助于提高完全切除率。

3.2 結(jié)直腸無蒂息肉（直徑≥10 mm） 最近，在沒有黏膜下注射的分片冷圈套息肉切除術(shù)（piecemeal cold snare polypectomy，PCSP）或在黏膜下注射液體抬舉病灶后進行分片冷圈套切除的分片冷EMR（piecemeal cold snare endoscopic mucosal resection，PCS-EMR）已被用于直徑10～19 mm 無蒂結(jié)直腸息肉的切除。CSP 因具有不造成切除部位熱損傷的特點所以通常無需黏膜下注射，但黏膜下注射可增強內(nèi)鏡下對息肉邊緣的識別，更有利于大型無蒂扁平息肉的切除。Piraka 等[18]的一項回顧性研究對94 枚平均直徑為22.3 mm 的息肉進行PCSEMR 和輔助使用冷活檢鉗鉗除后，僅1 例患者出現(xiàn)需要內(nèi)鏡干預(yù)的術(shù)中出血，沒有其他不良事件，并對72 枚息肉進行了隨訪，發(fā)現(xiàn)殘留息肉占9.7%。Augusto 等[19]的前瞻性研究報道了PCSP 對43 枚直徑為10～20 mmⅡa 和Ⅱb 型結(jié)直腸息肉的切除情況，均未出現(xiàn)術(shù)中出血及術(shù)后延遲出血。因此，需要進行前瞻性或隨機試驗來確定對于直徑10～19 mm 息肉，黏膜下注射是否真正具有益處。在最近發(fā)表的一項直徑＞10 mm 無蒂結(jié)直腸息肉冷圈套切除的系統(tǒng)評價和薈萃分析中顯示，所有息肉的總復(fù)發(fā)率為4.1%，其中腺瘤的復(fù)發(fā)率為11.1%，而SSA/P 的復(fù)發(fā)率僅為1.0%，術(shù)中及延遲性出血的發(fā)生率分別為0.7%和0.5%，腹痛的發(fā)生率為0.6%，尚無穿孔發(fā)生[20]。以上研究均表明PCSP 或PCS-EMR 在切除結(jié)直腸大息肉方面可能會發(fā)揮一定的作用；但在直徑≥10 mm 的息肉中，HGD 或Tis 的發(fā)生率明顯升高[21]。在對74 枚直徑≥10 mm 息肉和480 枚直徑＜10 mm 息肉進行CSP 的比較中發(fā)現(xiàn)整體切除率為93.2%和100%，重度不典型增生率為8.1%和0.8%，組織病理學(xué)完全切除率為54.0%和72.7%，息肉復(fù)發(fā)率為5.4%和1.4%，因此不建議將CSP 用于直徑≥10 mm 的息肉病變[21]。

目前國內(nèi)外對于直徑10～19 mm 結(jié)直腸無蒂息肉的冷圈套切除術(shù)的臨床應(yīng)用時有報道，但尚缺乏CSP 與HSP 在該息肉大小范圍內(nèi)的隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）。Gessl 等[22]的RCT 發(fā)現(xiàn)CSP 和HSP 的完全切除率分別為81.8%和80.9%，比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在CSP 組中無并發(fā)癥出現(xiàn)，HSP 組中有2例患者出血，1 例穿孔，1 例出現(xiàn)心肺并發(fā)癥，雖然該研究建議對直徑10～19 mm 的息肉使用冷圈套息肉切除術(shù)，但仍需要更多的RCT 研究來比較兩者之間的切除效果。

3.3 其他類型 SSA/P 通常是非增生的扁平息肉，與周圍正常黏膜不易區(qū)別，CSP 不適合用于切除直徑＜10 mm的SSA/P。SSA/P 與BRAF 突變和CpG 島甲基化子表型相關(guān)，并且被認(rèn)為是具有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性結(jié)腸癌的癌前病變。SSA/P 的結(jié)腸癌發(fā)生率為1.5%～20%[23]，因此應(yīng)積極切除SSA/P。Gessl 等[22]發(fā)現(xiàn)SSA/P 的CSP 完全切除率低于HSP（77.2%比88.7%，P＜0.05），非鋸齒狀腺瘤（管狀腺瘤、管狀絨毛狀腺瘤、絨毛狀腺瘤）的完全切除率在CSP 和HSP 之間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，因此建議采用HSP 切除SSA/P；而對于直徑10～19 mm 的SSA/P，PCSP 或PCS-EMR 因具有廣泛切除息肉邊緣的能力，亦可作為選擇手段。Tutticci 等[24]的前瞻性研究中對163枚平均直徑為17.5 mm 的SSA/P 進行PCS-EMR，2 例患者出現(xiàn)了少量的術(shù)后出血，但無需復(fù)查或入院，1 例患者出現(xiàn)了不明原因的腹痛，并在對134 枚息肉（82.2%）的154 d 隨訪中發(fā)現(xiàn)了1 例殘留息肉組織。在Tate 等[25]對41 枚平均直徑為15 mm 的SSA/P 進行PCSP 的前瞻性研究中，所有患者均沒有發(fā)生明顯的不良事件和復(fù)發(fā)等情況，這表明PCSP 或PCS-EMR 是切除大型SSA/P的一種安全而有效的方法。但也有研究指出，HSP 切除直徑11～20 mm SSA/P 的切除率高于CSP（78.3%比66.7%）[22]，未來應(yīng)進一步研究SSA/P 的最佳切除方式。除此之外，有研究表明CSP 的黏膜切除深度較HSP 淺，CSP 組中僅24%的息肉包含SM 組織，而HSP 組中包含SM 組織的息肉高達80%，盡管SM 浸潤性癌在直徑＜10 mm 結(jié)直腸息肉中占0.1%[7]，但CSP 并不適合用于SM 浸潤性癌的治療。

4 CSP 的安全性

手術(shù)并發(fā)癥是判斷手術(shù)安全性的重要指標(biāo)。結(jié)直腸息肉切除術(shù)的并發(fā)癥包括術(shù)中出血、術(shù)后延遲出血、穿孔及息肉切除術(shù)后綜合征等。與HSP 相比，CSP 具有更好的安全性。在一項前瞻性多中心研究中，CSP 切除的1 015 枚直徑＜10 mm 息肉的術(shù)后即刻出血率為1.8%，內(nèi)鏡下夾閉或注射腎上腺素均可成功止血[26]。隨著我國心腦血管疾病的發(fā)病率日益增加，服用抗凝藥物的患者也與日俱增。熱息肉切除技術(shù)要求?？鼓幬?～7 d 后方可進行，但停藥期間發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險較高，而CSP 對于接受抗凝治療的結(jié)腸息肉患者是一種出血風(fēng)險較低的手術(shù)。研究顯示，在HSP 與CSP 對70 枚結(jié)直腸息肉直徑＜10 mm 的抗凝患者的RCT 中發(fā)現(xiàn)，HSP 的術(shù)中即刻出血率更高（23%比5.7%），且發(fā)生了需要內(nèi)鏡止血的術(shù)后延遲出血（14%比0%）[4]。Won 等[27]報道，對于服用雙聯(lián)抗血小板的患者，CSP 切除直徑≤10 mm 息肉的術(shù)后延遲出血率為2.4%。這些數(shù)據(jù)均表明，服用抗凝藥物的患者可以安全地使用CSP，且無需停止藥物治療。一項對80 例息肉直徑≤8 mm 的患者進行的RCT 發(fā)現(xiàn)，CSP 和HSP 均未導(dǎo)致需要內(nèi)鏡干預(yù)的出血，但是HSP 組術(shù)后的腹部癥狀更常見（20.0%比2.5%）[28]。盡管CSP 可能導(dǎo)致更高的術(shù)中即刻出血發(fā)生率，但血流供應(yīng)大多起源于黏膜層的毛細血管，在數(shù)秒內(nèi)能自凝，在回顧了8 項研究的薈萃分析中均未報道出現(xiàn)穿孔事件[2]。CSP 的安全性優(yōu)于HSP 的原因是因為其操作過程中無需電凝，對包含更多大血管的深層SM 的損害較小，從而降低了臨床上發(fā)生出血、穿孔或息肉切除術(shù)后綜合征的風(fēng)險。

5 總結(jié)和展望

對于直徑＜10 mm 尤其是直徑4～9 mm 的結(jié)直腸息肉而言，CSP 可作為標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)之一，具有與HSP 相近的完全切除率、較低的延遲出血率、穿孔率以及更短的手術(shù)時間，特別對于服用抗凝藥物的患者，CSP 的出血風(fēng)險較低。但是，CSP 不適合用于切除SSA/P 和SM 浸潤性癌，未來應(yīng)進一步研究SSA/P 的最佳切除方式。而對于直徑10～19 mm 無蒂結(jié)直腸息肉，冷息肉切除技術(shù)的有效性和安全性尚需要更多高質(zhì)量的臨床研究提供證據(jù)。