中藥國際標準構建的戰略思考＊

高紅艷，宋欣陽，黃奕然，桑 珍

（1. 上海中醫藥大學科技人文研究院 上海 201203；2. 國際標準化組織/中醫藥技術委員會秘書處 上海 200021）

1 中藥國際標準化的背景及意義

中醫藥國際標準作為中醫藥國際貿易規則的重要組成部分，在國際市場競爭中發揮著決定性作用。可以說，中醫藥國際市場競爭首先表現在中醫藥國際標準的競爭，誰掌握了中醫藥國際標準競爭的主導權，誰就在中醫藥國際市場占有控制權；如果該國的的技術成為國際標準，那么該技術就會被世界認同，可能會獲得巨大的市場和經濟利益；先進、科學、合理的國際標準已經成為世界貿易的“通用語言”“通行證”或打開關閉市場的“金鑰匙”。

標準已經成為國家貿易技術壁壘的主要形式，國際標準化對國際市場有序競爭具有重要推動作用：隨著全球貿易往來，標準已成為發達國家一種新的貿易保護方式。由于世界貿易組織（World Trade Organization，WTO）對關稅配額等傳統貿易保護手段做出限制，發達國家可能會采取新的競爭手段，如利用標準的隱蔽性和合法性形成新型非關稅壁壘，以達到限制他國產品出口保護本國產業的目的。

世界衛生組織（World Health Organization，WHO）一項數據顯示，截至2012年，有69 個國家制定了傳統醫學政策，119 個國家對草藥進行了規范[1]，各個國家對草藥的規范各自為政，缺乏統一標準，嚴重影響了天然藥物的國際貿易；某些國家甚至因為缺乏傳統藥物的安全和質量控制等標準，因而采取了限制傳統藥物進口等消極措施。正是因為缺乏國際標準，我國的中藥原藥及其制品在國際貿易流通方面困難重重。

2 我國中藥出口現狀

我國是主要天然藥物原料生產大國，卻不是中藥貿易大國。目前我國中藥產品出口的主要分為4 類：植物提取物；中藥材及飲片；中成藥；保健品。

2.1 目前我國提取物出口情況

從2019年中藥類商品出口概況來看，植物提取物出口占中藥類產品出口比重最高，2019年中藥類提取物出口額占中藥類商品出口總額的59.2%，然后依次為中藥材、中成藥、保健品（圖1）[2]。成分明確可以量化的中藥提取物比傳統中藥材和中成藥更容易被歐美等國接受。美國是我國2019年中藥類商品出口的第一市場，我國對其出口主要商品中的中藥提取物占比高達80.71%，與其他出口產品相比，我國的中藥提取物占絕大優勢。

圖1 2019年中藥類商品出口趨勢

2.2 目前我國中藥材出口情況

據中商產業研究院數據庫顯示，2013年-2018年中國中藥材及中式成藥出口量逐漸下降，2017年中國中藥材及中式成藥出口量有小幅度回升，2018年再次下降（圖2）；從金額方面來看，2014年-2018年中國中藥材及中式成藥出口金額逐漸減少，共下降425.77 百萬美元（圖3）[3]。

圖2 2013年-2018年1月-11月中國中藥材及中成藥出口數量情況

這說明我國中藥的國際市場份額在逐漸減少。在以往的中醫藥國際貿易中，發達國家經常從質量安全、技術標準等方面設置貿易壁壘，對傳統藥物采取限制或者抬高標準的準入門檻措施，使得我國中草藥面臨農藥殘留、重金屬含量、草藥安全、質量控制、不良反應等問題，迫使我國中草藥無法進入國際市場。

2.3 目前我國中成藥出口情況

目前我國中成藥產品出口在整體商品中出口額占比僅為6.75%，相對于原材料仍處于弱勢，2018年我國中成藥出口的主要市場是中國香港，占據份額47.29%[2]。我國對歐美等發達國家的中成藥出口一直處于寒冬狀態，盡管歐盟國家也有悠久的草藥利用歷史，對草藥的接受度也高，但截止到2018年，我國僅有地奧心血康、丹參膠囊、板藍根顆粒通過歐盟注冊。迄今為止，沒有1 例中成藥在美國以藥品的形式注冊成功。由于文化背景差異，各國對草藥的認識、立法、管理、標準要求不盡相同，對中藥、西藥有不同的認知卻套用同一套標準，這嚴重阻礙了傳統草藥尤其是中成藥在全球的貿易往來。

圖3 2013年-2018年中國中藥材及中成藥出口金額統計情況

一方面，以歐美為代表的西方國家對傳統藥物的監管和規范越來越強。2004年，《美國植物藥產業指南》《歐盟傳統植物藥指令》《歐盟傳統持藥物注冊程序指令》等草藥標準的創立與實施，對中成藥的有效性和安全性提出了更高的要求。

1994年10月25 日，美國美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）通過了《飲食補充劑健康和教育法》，確定了草藥的合法地位，中藥以保健品形式進入美國市場，中藥產品不能以藥品形式銷售，而是變成了介于食品與藥品的一種特殊產品[4,5]。美國食品藥品管理局（FDA）是世界上非常有影響力的食品與藥品監管機構，在藥品管理上，FDA 的每一法規都對各國藥品法規的制訂執行產生重要的影響。

2004年，美國又公布了《植物藥產業指南》，從此美國正式將植物藥作為一種新的藥品形式納入美國醫藥體系，盡管對植物藥的審評注冊條件并未給予放寬，但承認植物藥有別于化學合成藥品的特殊性，指明植物藥的3個上市途徑，以非處方藥專論、通過新藥申請、簡化新藥申請[5]。此指南于2016年完成修訂。

2004年3月31 日，歐盟通過《傳統草藥藥品簡化注冊申請指令》即2004/24/EC，根據該指令，已經在歐盟市場以食品身份銷售的草藥產品，允許再銷售7年，在此期間允許傳統草藥采用簡化申請途徑來獲取作為藥品的合法地位：即傳統草藥制品如果在歐盟成員國境內有至少30年的用藥歷史（或在歐洲有至少15年的用藥歷史，并且提供該產品在歐盟以外的地區或國家30年以上的用藥證明），則只需要提供制備工藝和質量標準等研究資料，關于安全性和有效性數據僅需提供文獻資料或專家證據，就可通過登記注冊，然后作為傳統草藥制品在歐洲銷售使用[6-9]。這標志著歐盟對傳統藥物的規范化更加嚴格，也意味著歐盟對中藥的準入門檻更高，從2004年到2011年的7年過度時間，我國沒有中成藥通過歐盟注冊。

另一方面，世界各國開始注重綠色植物藥的開發，如美國、德國、印度等國都在積極開發植物藥市場，每年藥用植物及產品交易額超300 億美元[10]。發達國家利用資金和技術上的優勢在傳統知識基礎上無償進行二次開發，獲取高額利潤。我國許多中草藥被日本韓國和西方國家通過國際標準化途徑搶先進入國際市場。2018年1月有學者做過調研，美國擁有中醫藥專利2684 項、世界知識產權組織1675 項、歐盟1145 項、印度1031 項、韓國472 項[11]。我國上世紀60年代，屠呦呦團隊受我國古典醫籍《肘后備急方》啟發，提取了青蒿素，對惡性瘧疾有很好的治療效果，并因此獲得諾貝爾獎，但由于沒有及時申請專利，青蒿素有關專利被國外企業（法國賽諾菲和瑞士諾華）搶先注冊專利，我國如生產或出口青蒿類藥品就必須得到這兩家企業授權。

3 我國中藥國際化標準的對策與建議

3.1 完善修訂我國藥典法規，并爭取參與國外藥典法規的修訂

國際上的中藥材農藥殘留限量標準給我國的中藥出口帶來重大的挑戰。我國中藥材農藥殘留限量標準的制訂時間較晚，同發達國家相比，我國藥典的農藥殘留限量標準與歐美等國的最高限量相近，有的甚至更嚴，但主要問題是對農藥限定的中藥材品種很少，并且限定的農藥種類也不多。如我國2015版藥典對有機氯制定限量標準的中藥材僅有4 種[12]，對黃曲霉素檢測制定標準的僅有14種中藥材，2015版藥典首次對二氧化硫增加限量標準，但涉及的中藥材也僅有10 種[13]。而《歐洲藥典》《美國藥典》則要求藥典里的所有藥材都必須要滿足農藥殘留限量標準，這是我國中藥材要出口面臨的一個主要問題。

3.1.1 借鑒

我國《香港中藥材標準》（簡稱“港標”）是香港衛生署主持的研究項目，它的制定得到了許多國際成員的參與，截至2018年12月，“香港中藥材標準”已經出版了9 冊，共計299 個品種，基本涵蓋了常見中藥材品種[14]。相比2015 版《中國藥典》發布的5608 個中藥材標準，“香港中藥材標準”（299種）在數量上遠遠不足，但“港標”在科技化、質量上、安全上、圖文方面更進一步[15]。港標對中藥材農藥殘留的品種及限量同《中國藥典》很近，但港標更加嚴格，對所有的中藥材品種都規定了農藥殘留限量標準。

此外，《日本藥典》成方制劑標準采用的“復方整體質控”“一法多用”等技術方法也值得我國藥典借鑒，例如日本“一法多用”技術因為制劑的制備工藝簡單，所以在不同成方制劑中同一中藥可以采取相同或相近的的鑒定或測定方法進行分析和質量控制，以此來減少供試品制備方法繁瑣與復雜性，以及色譜條件的多樣性，讓成方制劑標準簡單可行[16]。

3.1.2 建議

我國藥典的修訂不單要求數量上的增長，更要重視藥物質量安全性的評價，完善我國中藥材重金屬、有害元素、農藥殘留、安全風險等標準；重視新技術、新方法、圖文的應用，考慮到我國方劑復方的特殊性和幾千年的臨床實踐，我們也要適當考慮的中藥或方劑的整體質量控制。針對歐盟、美國先后出臺針對傳統植物藥政策、法規的規范文件與我國出口歐盟、美國的中成藥數量的鮮明對比情況，我國應立即組織一支熟悉歐美國家藥政、法規管理并精通外語的專家隊伍，專門收集研究國際領域傳統醫藥藥典、法律法規、指令、指南等相關內容及發展動態；當前，國內外藥典法規集中修訂，《中國藥典》《美國藥典43 版》《歐洲藥典第10 版》均于2020年生效，我們要積極借助政府國家間的科研合作機會，鼓勵我國有能力有條件的專家、或國際企業相關人員參與國外的植物藥典、指南等“軟法”地制訂過程，推動我國有傳統使用歷史的中草藥，加入到歐盟草藥專論、草藥目錄等外國國家藥典的修訂版中，為我國中藥的國外注冊提供機會。

3.2 借助ISO/TC249 平臺，推進我國中藥國際國際標準的制定工作

表1 ISO頒布藥物領域標準

國際標準化組織（International Organization for Standardization，ISO），成立于1947年，總部在日內瓦，它是世界上最大的國際標準化機構，不屬于聯合國，是一個非政府性國際組織。ISO 的組織機構主要有全體大會（General Assembly）、理事會（Council）、技術管理 部（Technical Management Board）、技 術 委 員 會（Technical Committee）、中央秘書處（Central Secretariat）。ISO 的技術工作是通過技術委員會來進行的，其中涉及中醫藥國際標準化的技術委員會有2 個，分別為ISO/TC249、ISO/TC215，主要關注與國際貿易相關的標準，如ISO/TC249的工作范圍主要包括中草藥、中藥制成品、機械和設備、信息這4個領域中的質量和安全使用規范。

2009年9月，國際標準化組織ISO 成立中醫藥技術委員會，代號為ISO/TC249，由我國擔任秘書處工作，秘書處坐落在上海中醫藥研究院，就此正式開始ISO中醫藥國際標準的制定，這標志著我國在參與ISO活動中取得了實質性進展，我國中醫藥標準化發展進入了一個新的階段，為我國中醫藥登上國際舞臺提供了技術平臺。

截至2019年12月，ISO/TC249 已經發布中醫藥領域國際標準47 項，其中有藥物領域標準15 項（表1）[17]，47 項國家標準中有我國主導34 項、韓國7 項、日本5項、加拿大1項（圖4）。這些標準的制定將會對規范提高傳統草藥及其制成品、中藥相關的醫療設備、信息領域的安全使用和質量安全有重要作用，將會對推動包括我國中藥在內的傳統醫藥走入國際市場、打破國際市場貿易壁壘有深遠的影響。

圖4 ISO制定的國際標準的國別分布情況

3.3 借鑒日本漢方藥，開展經典名方研究

目前我國中藥類產品進軍國際市場，一定要符合該國的國家標準。中藥、西藥分屬于不同的醫學體系，一個重在整體觀，一個要有明確可以量化的靶點，能否套用同一套標準體系尚待探討。

日本從1960年起就開始著手漢方的標準化與規范化。1975年，日本厚生省從中醫古典醫籍和部分日本醫籍中篩選出210個處方，頒布《一般用漢方制劑承認基準》，該基準中每一處方都包括方劑名稱、用法、用量、功能、主治，以此奠定了日本漢方制劑的研究與生產基礎；該基準經過多次修訂，最近一次修訂為2012年，將處方增補到294個[18,19]。日本厚生省認為這些經典方劑經過幾千年的醫療實踐，可以認為它具有安全性和有效性的循證證據，因此許可企業在申報這294個處方制劑生產許可時簡化申報手續。

有學者對日本128種漢方制劑的出處做過考證統計，發現出自我國的經典名方大概有109方，占統計總數的85%。出自日本本國驗方19 方，占統計總數的15%。絕大部分方劑出自《傷寒論》《金匱要略》等仲景方，共61方，《合劑局方》15方，《萬病回春》14方[18]。除此以外，日本漢方制劑所用藥材有80%來自中國，但對原料質量控制比較嚴格；劑型方面，日本限制不多，以顆粒劑為主，市場上顆粒劑可達90%以上，散劑、片劑、膠囊的市場占有率不高；申報方面，一般情況下，日本要求一家企業同一處方只能申報1 個劑型，如果需要申請多個劑型，就必須進行生物等效性試驗。對比我國，我國國家食藥監總局藥品審評中心發布的《2014年度藥品審評報告》顯示，2014年獲批上市149個新藥，中藥只有11 個；2015年獲批的中藥僅有7 個；2016年獲批上市的206 個新藥中僅有2 個是中藥，獲批的3666 個藥物臨床試驗注冊申請中，中藥僅有84個；2017年總局批準上市的藥品394 個，中藥僅有2個[20]。

此外，日本通過醫療保險的刺激推動日本成方制劑的發展，促使日本漢方產業快速發展。日本將漢方制劑分為2 類。一類為醫療用漢方制劑，目前有148種，必須由醫生開具處方，在醫院的藥局或調劑藥局購買，并納入日本的社會保險和國民健康保險；另一類為一般用漢方制劑，目前有294種，可以在各類藥局獨自購買，沒有納入日本醫保體系[21]。

我國中醫藥有悠久的歷史和文獻基礎，在中醫整體觀指導下的復方，追溯到首次記載“成藥”的《肘后備急方》已有2000 多年歷史，我國經典名方制劑與日本漢方制劑有一定的相似性，因此可以借鑒日本漢方的發展經驗，在經典名方制劑的政策制定尤其是審評審批等方面簡化我國經典名方的審批流程和注冊手續。2018年，國家中醫藥管理局會和國家藥品監督管理局頒布了“古代經典名方中藥復方制劑簡化注冊審批管理規定的公告（2018年第27號）”[21]，并公布了第1批《古代經典名方目錄》，希望通過對經典名方免臨床試驗、藥理研究的研發，簡化注冊審批，納入醫保，推動我國古代經典名方的傳承建設，促進中醫藥的發展。

3.4 建立我國中醫藥古籍保護制度

以歐美為代表的西方國家一方面提高傳統藥物的入門標準，使我國極少在歐盟、美國實現新藥的注冊；另一方面在加大植物藥新藥方面的投入，因此我們要謹防我們的中草藥被生物盜版，建立我國的中醫藥傳統知識庫，防止我國的中草藥被國外的企業或研究機構申請專利，維護我國知識產業的利益。

印度是世界上第1個建立傳統知識數字圖書館的國家。印度在楝樹案、姜黃案中耗費了巨大的精力和財力，而后開始考慮采用防御性的專利保護，建立印度傳統知識數字圖書館（Traditional Knowledge Digital Library，TKDL）。TKDL 的建設為我國傳統醫學的保護提供了示范，可以借鑒印度傳統知識數字圖書館來建全我國中醫藥保護制度和機構[22-23]，建立中醫藥古籍知識庫，編制中醫藥知識保護名錄和數據庫，將我國傳統中醫藥知識文獻化、數字化，避免傳統知識的流失和邊緣化；建立與世界各大專利機構、科研單位互相關聯的開放性平臺，以期在中醫藥相關專利申請檢索時起到基礎性防御性功能。