針刺治療慢性疼痛的功能磁共振研究述評＊

孫 寧，孫睿睿，周園芳，黃柳楊，李政杰，梁繁榮

（成都中醫藥大學針灸推拿學院 成都 610075）

世界衛生組織（World Health Organization，WHO）于2002年發布的《針刺臨床研究報告的回顧與分析》中指出針刺對28個疾病癥狀有效，其中疼痛類疾病12個，占比達到42.86%。2014年國際期刊《美國醫學會雜志》一項“針刺治療慢性疼痛meta 分析”的研究結果證實針刺治療慢性疼痛有效[1]，其中的疾病包括骨關節炎、慢性頭痛（緊張或偏頭痛）、肩痛、非特異性背部或頸部疼痛。雖然針刺具有與止痛相關的生理效應，但由于生物學合理性的缺乏以及針刺在生物醫學之外的理論上的起源，使得針刺仍然是一種在國際上極具爭議的療法。

近年來，隨著醫學影像技術的發展，功能磁共振成像（Functional magnetic resonance imaging，fMRI）作為研究針刺中樞效應的良好載體，已被廣泛應用于針刺治療慢性疼痛的機理研究中[2]，并發表了大量高影響力的文章。本文檢索了近10年來針刺治療慢性疼痛的fMRI 研究，并從研究病種、樣本量計算、試驗設計、研究結果4 個方面入手，對研究現狀進行簡要分析，以期為后續研究的設計提供參考。

1 研究對象

針刺治療慢性疼痛fMRI 研究中涉及病種較多（圖1），本研究中納入頻次最高的3 個病種，分別為偏頭痛、膝骨關節炎（Knee osteoarthritis，KOA）和下腰痛（Low back pain，LBP）。由于針刺作用機制及腦功能的復雜性，嚴格的受試者篩選是fMRI研究質量控制的重要方面。

圖1 針刺治療慢性疼痛fMRI研究中涉及病種

1.1 疾病分型

如果研究的目的不是針刺對疾病各亞型療效的比較，則應盡量確保受試者疾病亞型的一致性，避免因疾病亞型的不同導致針刺療效和受試者基線腦功能的差異。針刺治療KOA 的研究均根據影像學的分級限定了受試者的納入標準，其中4 項研究[3-6]中僅納入膝關節嚴重程度K-L分級（Kellgren-Lawrence，K-L）為2-3級的受試者，Guo等[7]研究中納入K-L分級為1-2 級的受試者。針刺治療偏頭痛的研究均依據國際頭痛疾病的分類診斷的偏頭痛疾病，其中5 項研究中[8-11,15]為無先兆偏頭痛，3 項研究中[12-14]未明確分型。針刺治療LBP的研究未提及疾病分型[16,17]。

1.2 患者年齡

由于不同年齡段人群的大腦結構存在差異[18]，因此針刺治療慢性疼痛fMRI研究中，對受試者的年齡跨度需要進行嚴格控制，以避免相關的結果偏倚。針刺治療KOA 的四項研究[3-6]中對年齡的要求是介于40歲-70 歲，Guo 等[7]對年 齡的要求是介于40 歲-60 歲。針刺治療偏頭痛的年齡限制為18歲-60歲左右[8-12]，三項研究[13-15]未明確年齡限制。針刺治療LBP 的研究未明確年齡限制[16,17]。

1.3 受試者利手習慣

因為利手習慣差異會影響其腦區結構[19]，所以針刺治療慢性疼痛fMRI 研究中共九項研究[5,7-12,14,16]受試者的納入標準中限定為右利手。

1.4 fMRI禁忌癥

針刺治療慢性疼痛fMRI 研究[3-17]均提及了磁共振的禁忌癥。由于磁共振使用的是強磁場進行檢查，若受試者體內有金屬異物，則檢查過程中可能會因磁體的引力而發生位置移動，因此裝有心臟起搏器、除顫器、人工關節、避孕環等的受試者不可參與試驗。并且因為磁共振檢查是在狹窄的桶狀環境內進行，所以患有幽閉恐懼癥受試者亦不可參與試驗。

表1 針灸研究中不同對照設置的比較

2 樣本量計算

目前在fMRI研究中無樣本量計算的統一標準，樣本量計算方法主要包括2 種，一是根據以往研究經驗設置樣本量，二是通過軟件計算樣本量。針刺治療慢性疼痛fMRI 研究中，6 項研究[3-4,6-8,12]為根據以往研究經驗設置樣本量，9 項研究[5,9-11,13-17]未說明樣本量計算方式。一般情況下，每組12例-15例受試者在fMRI研究中具有統計學意義[20]，每組25 例及以上的受試者對于腦功能網絡分析[2]具有更穩健的統計力，樣本量過小是導致研究結果出現差異的常見原因。針刺治療慢性疼痛fMRI 研究中，最小的樣本量為12 例[10,11]，最大的樣本量為108 例[7]，絕大多數研究的樣本量多于25例[3-8,12,14,17]。

3 試驗設計

3.1 對照設計與分組

針刺治療慢性疼痛的研究中，對照主要分為標準對照、無效對照和安慰對照（表1）。研究中對照組的設置可以最大限度減少其它變量干擾，更有利于觀察試驗中干預的獨立影響。在國外針刺鎮痛的研究中，針刺療效備受爭議的說法是“針刺即安慰劑”。大多數的國外針灸研究人員是以假針灸作為隨機對照試驗中的安慰劑對照組。針刺效應中安慰效應占比很大[21,22]，其影響因素包括患者的認可度、醫生的暗示、治療環境和社會文化環境影響等。

3.1.1 標準對照

對照組的治療措施采用目前臨床公認的有效處理方法。針刺治療慢性疼痛fMRI 研究中，一項研究[4]采用標準常規治療對照，但由于多數有效治療與針灸的治療方式有所不同，因此，有效對照的缺點是不能盲閉患者。后期研究中推薦采用雙盲雙模擬的試驗設計方式，即在試驗組和對照組中聯合使用不同的安慰措施進行治療。

3.1.2 無效對照

無效對照中的受試者在研究階段未得到有效治療，可能會造成不良后果，應用時要特別謹慎。針刺治療慢性疼痛fMRI研究中，兩項研究[7,8]采用等待治療對照組，其對照設計的缺點也是無法施盲，但是可以評估疾病的自愈情況。

3.1.3 安慰對照

對照組的干預措施形式上相似但不具有真正治療效應的措施。針刺治療慢性疼痛fMRI研究中，四項研究[3,5,6,14]采用Streitberger 安慰針對照，3 項研究[7-8,12]采用非穴位對照，一項研究[17]采用不刺入穴位的模擬針刺法。安慰對照組在接受研究員的治療時間、關注度及交流上均與針灸組一致，有利于消除主觀因素對試驗結果的影響。

3.2 針刺干預

3.2.1 頻次/療程

針刺干預的頻次和針刺療程是針刺治療方案的重要內容，也是影響針刺療效的關鍵因素。針刺干預的頻次過低或治療療程過短會導致針刺累積效應不夠，療效不佳。反之，針刺頻次過高或治療療程過長會使患者產生耐受，且當療效達到“平臺期”后繼續治療，會增加患者的經濟負擔。3 項研究驗證了針刺的即時效應，但研究的組塊時長存在較大的差異，Hashmi等[5]研究25 min 針刺結合口頭暗示和熱疼痛調節對KOA 患者心理條件陣痛反應的即時影響，劉宏偉等[9]研究9 min 針刺患側足臨泣治療偏頭痛的穴位特異性中樞機制，Lee 等[17]研究7 min 不同的針刺方式對LBP患者腦功能連接（Functional connectivity，FC）和疼痛減輕的差異影響。12 項針刺治療慢性疼痛fMRI 的研究觀察了針刺的長期效應，針刺干預的頻次為每周0.8-5次不等，頻次每周≥3 次的研究占多數[8,10-16]；針刺干預的療程為2-12 周不等，療程≥3 周的研究占多數[3,4,6,8,10-16]。針刺的頻次、療程兩個因素與針刺時效有非常緊密的關系，針刺時效分為潛伏期、效應期、后效應期3 個階段，若通過fMRI 研究針刺頻次及療程對慢性疼痛3 個階段不同效應的持續時間、效應強度和方式，將對于我們制定臨床治療方案有非常重要的意義。

3.2.2 刺激方式

絕大多數的研究為手針刺激，僅2 項研究中使用了電針[5,13]。除1 項研究[9]外，所有的研究中手針操作均要求得氣，并且采用平補平瀉手法，符合針刺療法“氣至而有效”的傳統認知與臨床實際。針刺操作的刺激方式是治療體系的重要一環，其與針刺的臨床療效有著密不可分的關系，在研究中應當清楚地描述對所有穴位的刺激技術，手針刺激包括補瀉手法的運用及得氣感的掌握，電針刺激包括電流強度、振幅和頻率等，以及留針時間、針刺頻次、療程、穴位配伍等，形成與國際學術交流的“共同語言”，從而更好推廣針刺療法。

3.3 指標的選擇

針刺治療KOA 的fMRI 研究中，結局指標多為疾病特異性量表，其中四項研究[3-6]使用了膝關節損傷與骨關節炎評分（Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score，KOOS），一項研究[7]使用了西部安大略省和麥克馬斯特大學骨關節炎指數（Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index，WOMAC）；針刺治療偏頭痛的fMRI研究中，結局指標多為視覺模擬評分（Visual analog scale，VAS）和疼痛發作頻次；針刺治療LBP 的fMRI 研究中也已VAS 評分作為結局指標。并且多項研究對患者進行了心理、精神狀態的評估，其中四項研究[5,7,8,14]關注患者抑郁焦慮情緒，采用了抑郁自評量表（Self-rating depression scale，SDS）和焦慮自評量表（Self-rating anxiety scale，SAS）；一項研究[10]關注了患者的精神狀態、抑郁情緒和睡眠質量，采用了簡易精神狀態評價量表（Mini-mental state examination，MMSE）、漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）和匹茲堡睡眠質量指數（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）。

3.4 磁共振掃描

3.4.1 靜息態fMRI

受試者被要求在掃描過程中最大限度減少身體運動，不接受任何外部刺激，盡可能保持一種“空閑”狀態[23]。Chen 等人的兩項研究[3,6]中收集了KOA 受試者在第1、3、6 次治療前的fMRI 掃描成像，分析了針刺治療KOA 受試者的皮質厚度和FC。四項研究[7,10,12,16]分別采集受試者在基線及針刺治療結束后的fMRI 掃描成像，分析針刺對腦區靜息狀態FC的調節作用。Li等[8]研究中以楔前葉為種子點，采用獨立分量分析針刺后偏頭痛受試者的右額頂葉網絡（Right frontoparietal network，rFPN）靜息狀態FC。Li等[11]研究中采用擴散張量圖像數據分析檢測纖維相關處理反應，檢驗針刺療法對偏頭痛患者rFPN的相關影響。谷濤等[13]運用fMRI 掃描成像分析針刺前后偏頭痛受試者左側丘腦及中央旁小葉后部的腦代謝變化。Liu等[14]運用fMRI 掃描成像，通過優化的基于體素的形態測量和FC 分析來評估偏頭痛患者大腦結構和功能的變化。Zou 等[15]通過使用獨立分量分析和種子點相關分析調查默認網絡（Default mode network，DME）連通性，研究針刺是否以及如何調節偏頭痛受試者受損的DME。

3.4.2 任務態fMRI

受試者被要求通過執行特定任務，誘發大腦皮層出現相應的神經活動[24]。根據任務設計方式不同，任務態fMRI 分單一任務設計和多任務設計兩類。Kong等[4]和Hashmi等[5]研究中涉及心理期待這一特殊任務，在掃描前通過口頭暗示及降低熱痛刺激給其中一組受試者提高心理期待的干預，研究心理期待對針刺鎮痛的影響及其機理，以及靜息狀態掃描的拓撲網絡對KOA 受試者針刺治療的心理條件鎮痛反應的預測作用。劉宏偉等[5]研究運用單一針刺任務組塊設計研究針刺足臨泣穴的穴位效應特異性及偏頭痛相關網絡的腦區FC。Lee 等[17]研究中利用受試者對針刺治療的認識差異，將針刺分為真針刺與視覺模擬針刺儀式兩種方式，并在針刺前后分別接受腰背部伸展疼痛模型操作（使用氣囊充氣提起腰背部），實現兩次疼痛狀態的fMRI 掃描，以研究針刺成分對腦FC 和疼痛減輕的差異影響。

任務態fMRI 中的單一任務設計簡單、目的明確，但適用范圍相對較窄。復雜任務設計研究方案新穎，擴展性好，更能體現心理學、認知科學和神經科學等多學科融合的特點，并且擴大了針刺效應影響因素的研究范圍。但由于任務設計復雜多樣，受試者對任務的認知度和執行能力可能存在不足，可能降低受試者的依從性。

4 研究結果

fMRI研究表明，針刺刺激可以引起慢性疼痛受試者廣泛的腦活動改變，調節疼痛處理網絡的FC[3,6,8-11,15]，促進建立心理物理疼痛穩態[12]，并且由于針刺作用的復雜性，慢性疼痛的減輕也有不同的大腦機制，提高受試者的心理期待可以增強針刺鎮痛效果[4,5,14]。同時，針刺對腦內多個情感控制中樞（如邊緣系統、前額葉皮層等）有明顯影響[25]，并且可通過神經環路直接干預高級中樞核團發揮調節疼痛情緒的作用[26,27]。針刺可改善腦血流狀態，使腦血管擴張，血流阻力降低，使顱內血流趨于正常，對大腦異常的葡萄糖代謝和功能活動，特別是對腦橋、腦島、前扣帶回等與疼痛密切的腦區可實現特異性調節[13]。

4.1 針刺治療KOA的fMRI研究

針刺可能通過阻止皮質變薄和減少與疼痛相關主要區域的FC在下行疼痛調節通路中調節疼痛[3,6]，包括左后內側前額葉皮層與前扣帶皮層吻側、內側額極、管周灰質等。通過建立KOA 患者對針刺治療的積極預期，提高KOA 受試者的心理期待可以增強針刺鎮痛效果，針刺治療后的期望評分與伏隔核和內側前額葉皮層/吻側前扣帶皮層的FC 增加顯著相關，并且和膝關節疼痛的減輕顯著相關[4]。KOA 受試者大腦中與記憶、動機和疼痛調節相關區域的聚類系數與預測針刺鎮痛密切相關，并且女性受試者比男性顯示出更高的聚類系數和更大的疼痛緩解，通過觀察局部網絡拓撲結構，可以從先驗的靜息狀態數據預測安慰針刺提示的鎮痛反應[5]。

4.2 針刺治療偏頭痛的fMRI研究

默認模式網絡下rFPN 的靜息狀態FC的降低與較弱的頭痛強度相關，提示在偏頭痛患者中存在一種適應/應對認知機制，針刺可以通過這一機制緩解偏頭痛癥狀[8,11]，針刺后雙側中央后回等腦區的FC 程度均不同程度增強[9,10,15]，并且針刺具有調節疼痛基質、外側及內側疼痛系統等關鍵部位和疼痛回路的潛在作用，并促進建立心理物理疼痛穩態[12]。對于預防性治療偏頭痛，針刺鎮痛可能的靶點是左側丘腦及中央旁小葉，針刺可對局部大腦神經元能量及代謝重新分配、平衡協調[13]。偏頭痛受試者的基線疼痛調節系統中大腦結構的個體差異是促進或減少其對假針刺的痛覺減退反應的基礎[14]。

4.3 針刺治療LBP的fMRI研究

針刺可增強DMN的連通性，主要集中在背外側前額葉皮層、內側前額葉皮層、前扣帶回和楔前葉，LBP受試者臨床疼痛的減輕與DMN 連通性的增加相關[16]。針刺因其復雜性干預的特征，醫生針刺操作給患者造成的視覺信息、醫患之間的觸覺信息、醫生對患者的指導信息以及患者信念之間的關系等不同成分導致大腦不同區域參與改善LBP受試者臨床癥狀，FC也發生了相應的變化[17]。

5 小結

5.1 研究現狀及成果

綜上，運用fMRI探討針刺治療慢性疼痛的作用機制是當前國際針灸研究的熱點，并且研究成果豐碩。慢性疼痛是一種包含感官、情緒、認知和社會因素的主觀體驗[28]，疼痛的感覺組分是指個體疼痛的性質、位置、持續時間等，情緒組分包括疼痛帶給機體的緊張、焦慮、抑郁等不愉快的情緒改變，認知是指個體對疼痛的關注、期望、安慰、記憶等。因此運用fMRI探討針刺治療慢性疼痛的作用機制時，在關注其疼痛感覺癥狀的同時，還應重視患者的情緒和認知問題。

目前臨床應用的阿片類鎮痛藥、非甾體抗炎藥、抗抑郁類制劑對于緩解疼痛取得了一定效果。但由此引發的成癮、胃腸道功能紊亂、肝腎損傷等副反應不可避免。理想的鎮痛方案應兼備抑制痛覺敏化、緩解負性情緒、改善認知評價的特點。因此，針刺治療慢性疼痛的作用機制越來越受到關注。研究證實針刺可調節疼痛處理網絡的FC，促進建立心理物理疼痛穩態，并且對腦內多個情感控制中樞有明顯影響，可通過神經環路直接干預高級中樞核團發揮調節疼痛情緒的作用。

5.2 研究不足及展望

研究中仍存在許多值得改進的地方：①完善慢性疼痛病種的選擇。目前病種僅包括偏頭痛、KOA、LBP、腕管綜合征、肩痛、坐骨神經痛、纖維肌痛和帕金森病相關疼痛共8 種慢性疼痛類疾病，且多數研究主要集中于前3 種，有必要增加更多慢性疼痛疾病的高質量fMRI 研究；②注意質量控制。近年來的研究仍存在樣本量較小、受試者納排標準不統一等問題，造成結果的多樣且可重復性較低，因此有必要關注樣本量計算、受試者的納排標準、臨床評價指標的選擇和試驗范式的設計等問題，形成1 套較為完善的質量控制方案，保證fMRI 研究的規范化；③關注針刺效應影響因素。絕大多數針刺治療慢性疼痛的研究中選擇手針為干預方式，手針操作中的行針頻次及時間、補瀉手法、得氣感、留針時間、針刺頻次、療程、穴位配伍等均存在諸多差異，對針刺效應影響因素的研究較少，有必要健全一個切合臨床實際的針刺治療慢性疼痛的操作規范，有效的研究針刺操作參數對療效的影響；④豐富數據處理手段。目前研究仍多基于靜息態的功能連接、默認網絡的連通性及任務態的腦區激活分析，后期可引入諸如全腦動態功能連接[29]、動態因果模型[30]等，合理運用多種數據分析方法；⑤借鑒多學科任務設計方式。目前的研究設計以靜息態和單一任務態設計為主，針刺配合其他任務的多任務fMRI 研究相對較少，今后研究中可有針對地選擇使用多類型任務態設計，探討針刺效應的機理。