新輔助化療后腋窩淋巴結臨床轉陰乳癌病人前哨淋巴結活檢的可行性

[摘要] 目的 探討乳癌新輔助化療后腋窩淋巴結陽性降期為臨床陰性的病人前哨淋巴結活檢的可行性。

方法 收集2018年1月—2019年12月于青島大學附屬醫院乳腺病診療中心完成新輔助化療且腋窩淋巴結降期為臨床陰性，并于該中心接受前哨淋巴結活檢和腋窩淋巴結清掃的病人86例，對比前哨淋巴結活檢與腋窩淋巴結清掃的病理結果，分析前哨淋巴結活檢的檢出率、假陰性率、準確率和靈敏度，并對可能的影響因素進行分層分析。

結果 86例病人的整體檢出率、假陰性率、準確率和靈敏度分別為100.0%（86/86）、16.4%（9/55）、89.5%（77/86）和83.6%（46/55）。與臨床N2分期、體質量指數（BMI）≥25 kg/m2、乳癌病理檢查未完全緩解、前哨淋巴結取出<3枚的病人相比，臨床N1分期、BMI<25 kg/m2、乳癌病理檢查完全緩解、前哨淋巴結取出≥3枚病人的假陰性率明顯降低，而準確率明顯升高，差異均有統計學意義（χ2=4.120～81.371，P<0.05）。

結論 乳癌新輔助化療后腋窩淋巴結陽性降期為臨床陰性病人行前哨淋巴結活檢的整體假陰性率較高，而對于臨床N1分期、BMI<25 kg/m2、前哨淋巴結取出≥3枚者前哨淋巴結活檢術可較精準評估腋窩淋巴結狀態。

[關鍵詞] 乳房腫瘤;化學療法，輔助;前哨淋巴結活組織檢查;可行性研究

[中圖分類號] R655.8;R737.9

[文獻標志碼] A

[文章編號] 2096-5532（2021）03-0356-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2021.57.037

[開放科學（資源服務）標識碼（OSID）]

[網絡出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20200903.0920.001.html;2020-09-03 16：05：50

FEASIBILITY OF SENTINEL LYMPH NODE BIOPSY IN BREAST CANCER PATIENTS WITH NEGATIVE AXILLARY LYMPH NODE METASTASIS AFTER NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY

LIU Bo， WANG Haibo， PAN Baojun， MAO Yan

（Qing-

dao University Medical College， Qingdao 266003， China）

[ABSTRACT]Objective To investigate the feasibility of sentinel lymph node biopsy in breast cancer patients with positive axillary lymph node metastasis downstaged to negative after neoadjuvant chemotherapy.

Methods A total of 86 breast cancer patients who had positive axillary lymph node metastasis downstaged to negative after neoadjuvant chemotherapy and underwent sentinel lymph node biopsy and axillary lymph node dissection in Breast Disease Center， The Affiliated Hospital of Qingdao University， from January 2018 to December 2019 were enrolled. The pathological results of sentinel lymph node biopsy and axillary lymph node dissection were compared， and sentinel lymph node biopsy was analyzed in terms of detection rate， 1 negative rate， accuracy rate， and sensitivity. A stratified analysis was performed for possible influencing factors.

Results For all 86 patients， the overall detection rate， 1 negative rate， accuracy rate， and sensitivity were 100.0% （86/86）， 16.4% （9/55）， 89.5% （77/86）， and 83.6% （46/55）， respectively. Compared with the patients with clinical N2 stage disease， body mass index （BMI） ≥25 kg/m2， incomplete pathological remission of breast tumor， or lt;3 sentinel lymph nodes removed， the patients with clinical N1 stage disease， BMI lt;25 kg/m2， complete pathological remission of breast tumor， or ≥3 sentinel lymph nodes removed had a significantly lower 1 negative rate and a significantly higher accuracy rate （χ2=4.120-81.371，Plt;0.05）.

Conclusion Sentinel lymph node biopsy has a high overall 1 negative rate in breast cancer patients with positive axillary lymph node metastasis downstaged to negative after neoadjuvant chemotherapy， while it can accurately assess the status of axillary lymph node in patients with clinical N1 stage disease， BMI lt;25 kg/m2， or ≥3 sentinel lymph nodes removed.

[KEY WORDS]breast neoplasms; chemotherapy， adjuvant; sentinel lymph node biopsy; feasibility studies

乳癌新輔助化療在降期保乳、增加病人手術機會及指導后期用藥等方面具有明顯優勢[1-2]，而腋窩淋巴結評估對乳癌病人的預后至關重要。近年來，前哨淋巴結活檢已替代腋窩淋巴結清掃成為臨床腋窩淋巴結陰性早期乳癌病人腋窩狀態評估的首選方式[3]。對于新輔助化療前腋窩淋巴結陰性病人的前哨淋巴結活檢基本已達成共識，但對于新輔助化療后腋窩淋巴結陽性降期為臨床陰性病人前哨淋巴結活檢的可行性和準確性仍存爭議，該部分病人能否避免腋窩淋巴結清掃成為外科醫師關注的焦點。本研究旨在探討乳癌新輔助化療后腋窩淋巴結陽性降期為臨床陰性病人前哨淋巴結活檢的可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年1月—2019年12月青島大學附屬醫院乳腺病診療中心收治的T1～3N1～2M0乳癌病人86例。所有病人均經乳房腫瘤空心針穿刺活檢確診為乳癌，并經全身檢查排除遠處轉移。所有病人術前體檢和（或）影像學檢查（超聲、胸部CT或MRI）提示腋窩淋巴結異常，并行超聲引導下腋窩淋巴結空心針穿刺活檢，病理證實為轉移。入組病人手術前接受4～8周期新輔助化療，且每2周期進行療效評估，依據RE-CIST實體瘤評定標準，腋窩淋巴結由陽性降期為臨床陰性。新輔助化療的方案主要為TA、TAC、EC-T（H）、TCbH等。

入組病人年齡為26～72歲，平均52.3歲，其中絕經前44例（51.2%），絕經后42例（48.8%）。體質量指數（BMI）<25 kg/m2病人50例（58.1%），≥25 kg/m2病人36例（41.9%）。有乳癌家族史7例（8.1%），有其他惡性腫瘤家族史19例（22.1%），無腫瘤家族史60例（69.8%）。腫瘤分期T1期者33例（38.4%），T2期者36例（41.9%），T3期者16例（18.6%）;淋巴結分期N1期79例（91.9%），N2期7例（8.1%）。Luminal A型病人23例（26.7%），Luminal B型病人16例（18.6%），三陰性病人19例（22.1%），人表皮生長因子受體-2（HER2）過表達型（激素受體陰性）病人28例（32.6%）。

1.2 腋窩淋巴結的處理

新輔助化療后所有病人均先行前哨淋巴結活檢術，然后行腋窩淋巴結清掃術。前哨淋巴結活檢采用亞甲藍單示蹤法或亞甲藍聯合吲哚菁綠雙示蹤法。具體步驟如下：病人麻醉成功后，將10 g/L亞甲藍2 mL或10 g/L亞甲藍1 mL聯合 10 g/L吲哚菁綠1 mL注射于患側乳暈區皮下或皮內，按摩10～15 min后切開皮膚，沿藍染淋巴管尋找藍染淋巴結，采用雙示蹤法者在吲哚菁綠探測儀的引導下沿藍染淋巴管和熒光尋找藍染和（或）熒光顯像淋巴結，并切除該淋巴結，標記為前哨淋巴結。術中對腋窩淋巴結進行觸診，如發現可疑淋巴結，一并切除送術中冷凍病理檢查。最終結果以石蠟切片病理檢查結果為準。

1.3 病理檢查

切除的乳癌組織及淋巴結均常規石蠟包埋，連續切片，行蘇木精-伊紅染色和免疫組織化學染色。

1.4 前哨淋巴結評估的相關定義

靈敏度=前哨淋巴結陽性例數/腋窩淋巴結陽性例數×100%;準確率=（前哨淋巴結真陽性+真陰性例數）/總例數×100%;假陰性率=前哨淋巴結假陰性例數/（前哨淋巴結真陽性+假陰性例數）×100%;檢出率=檢出例數/總例數×100%。

1.5 統計學方法

應用SPSS 23.0軟件進行統計分析，率的比較采用卡方檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結" 果

2.1 前哨淋巴結活檢的假陰性率、檢出率、準確率和靈敏度

本組病人乳癌的病理完全緩解率為29.1%（25/86），腋窩淋巴結病理完全緩解率為36.0%（31/86）。86例病人中，47例（54.7%）前哨淋巴結活檢采用亞甲藍單示蹤法，39例（45.3%）采用亞甲藍聯合吲哚菁綠雙示蹤法;35例（40.7%）前哨淋巴結取出<3枚，51例（59.3%）取出≥3枚。前哨淋巴結活檢能準確預測腋窩淋巴結狀況者77例，其整體檢出率、假陰性率、準確率和靈敏度分別為100.0%（86/86）、16.4%（9/55）、89.5%（77/86）和83.6%（46/55）。單示蹤法前哨淋巴結活檢的成功率、假陰性率、準確率和靈敏度分別為100.0%（47/47）、20.0%（6/30）、87.2%（41/47）和80.0%（24/30）;雙示蹤法前哨淋巴結活檢的成功率、假陰性率、準確率和靈敏度分別為100.0%（39/39）、12.0%（3/25）、92.3%（36/39）和88.0%（22/25）。前哨淋巴結取出<3枚病人前哨淋巴結活檢的成功率、假陰性率、準確率和靈敏度分別為100.0%（35/35）、29.2%（7/24）、80.0%（28/35）和70.8%（17/24）;取出≥3枚者檢測的成功率、假陰性率、準確率和靈敏度分別為100.0%（51/51）、6.5%（2/31）、96.1%（49/51）和93.5%（29/31）。

2.2 影響前哨淋巴結活檢假陰性率和準確率的相關因素

單因素分析顯示，年齡、絕經狀態、臨床T分期、HER2狀態、家族史、示蹤方法等均不影響前哨淋巴結活檢假陰性率和準確率;與臨床N2分期、BMI≥25 kg/m2、乳癌病理檢查未完全緩解、前哨淋巴結取出<3枚的病人相比較，臨床N1分期、BMI<25 kg/m2、乳癌病理檢查完全緩解、前哨淋巴結取出≥3枚病人的假陰性率明顯降低，準確率明顯升高，差異均有統計學意義（χ2=4.120～81.371，P<0.05）。見表1。

3 討" 論

前哨淋巴結活檢已替代腋窩淋巴結清掃成為臨床腋窩淋巴結陰性的早期乳癌腋窩手術的首選方式，避免了腋窩淋巴結清掃帶來的淋巴水腫、肢體麻木等不良反應，減輕了病人的創傷[4-5]。新輔助化療能夠使20%～40%病人的腋窩淋巴結降期[6-8]，但新輔助化療也可能會影響淋巴回流的途徑，引起淋巴結纖維化，進而阻塞淋巴管，減弱示蹤劑的效果，最終導致前哨淋巴結活檢的檢出率低、假陰性率高、準確性差。因此，對于新輔助化療后腋窩淋巴結陽性降期為臨床陰性病人的前哨淋巴結活檢存在很大爭議[9-11]。目前已有SENTINA、ACOSOG-Z1071、SN-FNAC和GANEA2等4項前瞻性臨床試驗探討了新輔助化療后腋窩淋巴結降期為臨床陰性乳癌病人的前哨淋巴結活檢的可行性[12-15]，但其結論尚需要更多的證據支持。

本研究前瞻性分析86例新輔助化療后腋窩淋巴結臨床轉陰病人前哨淋巴結活檢的可行性，結果顯示，病人的整體檢出率為100.0%。SENTINA臨床試驗顯示，cN1新輔助化療后降期至ycN0病人前哨淋巴結的檢出率為80.4%[12];ACOSOG-Z1071研究結果顯示，前哨淋巴結的檢出率為92.8%[13];GANEA2的研究結果顯示，前哨淋巴結的檢出率為79.5%[15]。本研究的結果較既往研究的檢出率高，這可能與入組人群差別有關，本研究入組人群主要為T1～2N1M0病人，分期較早;也可能與病人新輔助化療前均于體表進行增大淋巴結的標記有關，標記對前哨淋巴結的檢出有一定的幫助。雖然目前已有研究提示穿刺時放置標記夾標記淋巴結可以提高檢出率[16]，但國內很多基層醫院尚不能開展該項技術。體表標記方便可行，可能會提高前哨淋巴結檢出率，但需要更大樣本量、多中心的數據進行驗證。

新輔助化療后前哨淋巴結活檢的假陰性率一般較高，文獻報道多超過10%[12-15，17]。本研究中病人整體前哨淋巴結活檢的假陰性率為16.4%，與上述文獻報道較一致。既往研究認為，前哨淋巴結活檢的假陰性率<10%為可接受范圍[3，18]。本研究單因素分析結果顯示，臨床N1分期、BMI<25 kg/m2、乳癌病理檢查完全緩解、前哨淋巴結取出≥3枚病人前哨淋巴結活檢的假陰性率較對照組明顯降低，與既往臨床試驗結果一致[12-15]。SENTINA臨床研究顯示，雙示蹤較單示蹤可以進一步降低假陰性率;并且隨著前哨淋巴結取出數目的增加，假陰性率下降，當取出前哨淋巴結超過2枚時假陰性率降至10%以下[12]。ACOSOG-Z1071臨床試驗也得出了相同的結論，即雙示蹤相比單示蹤可以使假陰性率從20.3%降至10.8%，而當檢出前哨淋巴結≥3枚時，假陰性率可降至9.1%[13]。GANEA2臨床研究的結果也支持上述結論，即當檢出前哨淋巴結≥2枚時，其假陰性率可降至7.8%[15]。我們前期研究已證實，藍染聯合吲哚菁綠示蹤與藍染聯合核素示蹤在乳癌新輔助化療后前哨淋巴結活檢中具有相似的檢出率、靈敏度、準確率及假陰性率[19]。但本研究中雙示蹤與單示蹤前哨淋巴結活檢的假陰性率及準確率比較差異無統計學意義，考慮原因可能與樣本量不足、群體特征單一等因素有關，下一步研究將適度增加樣本量及人口學差異，仔細分析示蹤方法對淋巴活檢診斷效能的影響。有研究提示，在腋窩淋巴結穿刺時進行標記夾標記，于術中取出該標記淋巴結，可以進一步降低假陰性率[16];還有研究正在探索黑色文身標記淋巴結的可行性[20]。ENOKIDO等[21]研究發現，分子分型也影響前哨淋巴結活檢的假陰性率，HER2過表達和三陰性乳癌病人的假陰性率分別為3.2%和10.5%，而Luminal型乳癌病人為42.1%。但本研究結果顯示，分子分型并不是影響假陰性率的因素，結果不一致可能與本研究樣本量較小有關。

新輔助化療后前哨淋巴結活檢的準確率也備受關注，一般準確率超過90%認為臨床可接受[3，18]。本研究中病人前哨淋巴結活檢的整體準確率為89.5%，臨床N1分期、BMI<25 kg/m2、乳癌病理檢查完全緩解、前哨淋巴結取出≥3枚病人的準確率較臨床N2分期、BMI≥25 kg/m2、乳癌病理檢查未完全緩解、前哨淋巴結取出<3枚的病人明顯增高，這與既往研究結果一致[22]。乳癌新輔助化療后前哨淋巴結活檢是可行的，但是對于腋窩淋巴結降期為臨床陰性病人的遠期隨訪數據較少，尚無臨床試驗證實該部分病人前哨淋巴結活檢能夠替代腋窩淋巴結清掃。KANG等[23]對韓國1 247例病人進行回顧性研究，結果顯示，腋窩淋巴結經新輔助化療后降期為臨床陰性病人前哨淋巴結組與腋窩淋巴結清掃組的4年無腋窩淋巴結復發生存率分別為97.8%和99.0%，差異無統計學意義。這為前哨淋巴結活檢替代腋窩淋巴結清掃提供了依據，但還需要前瞻性臨床研究的證實。事實上，針對接受保乳術或乳房切除術的乳癌病人，無論是性別、絕經情況、BMI、臨床分期、家族史、乳癌病理檢查緩解情況等指標有何差異，前哨淋巴結未出現轉移癥狀甚至只是出現輕微轉移癥狀均可考慮不進行淋巴結清掃治療，但對于宏轉移病人必須聯合腋窩淋巴結清掃甚至可結合腋窩-鎖骨放射治療[24]。本研究數據則進一步說明，針對新輔助化療的病人，以上處理手段可能同樣適用，但更詳細的適應指標仍需擴大樣本量進行更深入的調查研究。

綜上所述，乳癌新輔助化療后腋窩淋巴結陽性降期為臨床陰性病人，前哨淋巴結活檢的假陰性率較高，尚未達到指南可接受標準，但對于臨床N1分期、BMI<25 kg/m2、取出前哨淋巴結≥3枚的病人，假陰性率可明顯降低，準確率提高，這提示選擇合適的病人進行前哨淋巴結活檢仍是可行的。

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（本文編輯 馬偉平）