貝伐珠單抗綜合治療Ⅲ期非小細胞肺癌患者的療效及其對VEGF、MMP-9及COX-2表達的影響

王 磊 魏 南

肺癌屬于臨床上較為常見的惡性腫瘤之一，其發病率及病死率在所有惡性腫瘤中居首位，且絕大部分均為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)。放化療是臨床廣泛用以治療NSCLC的有效手段，但有研究指出，大部分的NSCLC患者接受2～3個周期化療后，效果往往不佳。因此，尋找一種更為安全有效的治療方式尤為重要，此亦是目前廣大醫務工作者以及患者共同關注的熱點。相關研究顯示，血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)介導了腫瘤血管的生成過程，且對腫瘤的發生、發展以及侵襲具有一定促進作用。基質金屬蛋白質酶-9(matrix metallporo teinase progesterone,MMP-9)屬于內肽酶之一，具有降解細胞外基質的作用，于腫瘤細胞的發育、重塑以及創傷修復中發揮重要作用，介導了腫瘤的發生、發展、侵襲過程；環氧化酶-2(簡稱COX-2)則是一種誘導性酶，于正常組織中幾乎不表達，而在腫瘤疾病發生時可表現出異常高表達。貝伐珠單抗則是近年來研發的一種單克隆抗體，主要是通過抑制VEGF和相關受體的結合，從而阻滯腫瘤血管形成，抑制NSCLC 患者腫瘤病灶擴大，最終發揮抗腫瘤作用。本文通過常規化療方案與聯合貝伐珠單抗對比研究兩種不同方式治療Ⅲ期NSCLC患者的療效及其對VEGF、MMP-9及COX-2表達的影響，以期為臨床干預提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析安徽省第二人民醫院2017年1月至2019年12月收治的95例Ⅲ期NSCLC患者臨床資料，將其按治療方案不同分為聯合組(采用常規GP化療方案聯合貝伐珠單抗)47例及化療組(采用常規GP化療方案)48例。納入標準：①所有受試者均經手術病理組織活檢確診為NSCLC，且腫瘤淋巴結轉移(tumor node metastasis，TNM)分期為Ⅲ期；②年齡>20歲；③入院前尚未接受抗腫瘤治療；④預計生存期>6個月。排除標準：①合并其他惡性腫瘤者；②心、肝、腎等重要臟器發生嚴重病變者；③精神異常或無法完成相關治療者；④存在化療或/和貝伐珠單抗治療禁忌證者；⑤研究過程中因各種原因退出或失訪者。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(

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>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 治療方法 化療組采用常規化療，化療方案為GP方案，即使用吉西他濱(江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字：H20030104)1.0 g/m+順鉑(江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字：H20040813)80 mg/m，分3次靜脈滴注，同時予以止吐、保肝以及護胃等輔助干預。聯合組則于化療組的基礎上，增用貝伐珠單抗(購自Roche Pharma Schweiz 公司，注冊證號：S20120068)靜滴治療，使用劑量為7.5～15.0 mg/kg，3周給藥1次。兩組均持續治療3個月。

1.2.2 觀察指標 ①比較兩組療效：療效評價主要參考實體瘤療效評價標準，包括完全緩解、部分緩解、穩定以及進展，將完全緩解率以及部分緩解率記作總體有效率。②采用酶聯免疫吸附法檢測兩組治療前后血清VEGF、MMP-9及COX-2水平，相關試劑盒購自武漢博士德生物科技有限公司。③比較兩組毒副反應(包括胃腸道反應、神經毒性、血液毒性、手足綜合征以及高血壓等)差異。

2 結果

2.1 兩組療效評價 聯合組總體有效率高于化療組，差異有統計學意義(

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<0.05)。見表2。

表2 兩組療效比較[例(%)]

2.2 兩組治療前后血清VEGF、MMP-9及COX-2比較 兩組治療前VEGF、MMP-9及COX-2比較，差異均無統計學意義(

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>0.05)；兩組治療后血清VEGF、MMP-9及COX-2較治療前明顯降低，聯合組血清VEGF、MMP-9及COX-2水平治療前后差值均高于化療組，差異均有統計學意義(

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<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血清VEGF、MMP-9及COX-2水平比較

2.3 兩組毒副反應比較 兩組胃腸道反應、神經毒性、血液毒性、手足綜合征以及高血壓發生率比較，差異均無統計學意義(

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均> 0.05)。見表4。

表4 兩組毒副反應比較[例(%)]

3 討論

臨床約有57%的肺癌患者在初次就診時便已處于Ⅲ或Ⅳ期，喪失了手術治療時機，盡管目前用以治療晚期NSCLC患者的方法較多，但其總體生存期多為4～6個月，5年生存率低至4.2%。迄今為止，關于進展期NSCLC患者的一線治療方案主要以含鉑雙藥化療為主，但仍有部分患者病情無法得到有效控制，甚至進展，繼而需要實施二線治療。貝伐珠單抗屬于第一代抗血管生物制劑，其和含鉑兩藥化療方案聯合治療已獲得歐洲的腫瘤醫學學會以及美國國立綜合癌癥網絡指南的推薦。且有不少研究顯示，貝伐珠單抗可對腫瘤血管系統實施定點清除，并對癌組織轉移起到一定抑制作用，有利于血管周圍癌組織的清除，進一步實現血行轉移的阻斷；貝伐珠單抗應用后，可促使患者血管出現不同程度的退變，進一步抑制腫瘤血管生長，刺激癌組織萎縮，提高抗癌效果；貝伐珠單抗還可在一定程度上促進血管通透性的下降，增強化療藥物效果，繼而發揮更為明顯的臨床療效。

本研究結果顯示，聯合組總體有效率高于化療組，表明了貝伐珠單抗綜合治療應用于Ⅲ期NSCLC患者的療效明顯。分析原因，貝伐珠單抗是一種重組人源化、人鼠嵌合抗VEGF的單克隆抗體，其可通過抑制VEGF通路，實現對血管生成通路的阻滯，繼而發揮抑制血管內皮細胞增殖以及新生血管形成的作用，最終達到抑制腫瘤生長的目的。另有報道顯示，貝伐珠單抗具有降低人表皮生長因子受體2以及

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基因表達的作用，從而有效促進原癌基因以及抑癌基因的平衡，實現腫瘤發展的延緩。石磊等研究顯示，一線化療聯合貝伐單抗治療晚期NSCLC患者的疾病控制率為94.44%(34/36)，明顯高于本研究結果的85.11%，原因可能和臨床療效評定時間不同有關。此外，聯合組治療前后血清VEGF、MMP-9及COX-2水平差值均高于化療組(

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<0.05)。本研究結果提示了貝伐珠單抗可能是通過下調VEGF、MMP-9及COX-2表達，繼而實現抑制腫瘤發展、侵襲的目的，這與朱淑娟的研究一致。另外，兩組各項毒副反應發生率對比均差異不顯著(

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>0.05)，這提示貝伐珠單抗綜合治療應用于Ⅲ期NSCLC患者具有較好的安全性。然而，本研究的手足綜合征、高血壓兩項毒副反應僅出現在聯合組患者中，考慮可能是由貝伐珠單抗所引發，這也在王道峰等研究中提到，提示臨床應針對此進行對癥治療，以減輕患者不良反應。

綜上所述，貝伐珠單抗綜合治療應用于Ⅲ期NSCLC患者療效顯著，同時有利于下調VEGF、MMP-9及COX-2水平，且不會增加毒副反應。但本研究尚存在不足之處，如隨訪時間較短，未對其它臨床分期的NSCLC患者進行研究，期待在后續研究中改進。