桃紅四物湯聯合低分子肝素預防腰椎術后深靜脈血栓的臨床研究

芮敏劼，楊增敏，陳其義，佟興業，嵇輝

南京中醫藥大學附屬南京市中西醫結合醫院 江蘇南京 210014

腰椎術后深靜脈血栓及肺栓塞的發生率并不低，且肺栓塞的死亡率很高，栓塞性疾病也是腰椎術后非手術相關死亡的常見病因之一[1]。因此，脊柱外科醫師對于術后深靜脈血栓的發生越來越重視，近年來相繼有新的預防血栓的藥物進入臨床，如利伐沙班、達比加群酯等，價格昂貴，且其很難在術后預防血栓形成的同時減少術后出血；很多患者術后出血量較大，臨床用血申請困難以及輸血的不良反應等，導致術后抗凝藥物的選擇及使用有著較大的風險[2-3]。在此情況下，經方桃紅四物湯可以作為術后常規聯合用藥，很好的降低術后出血及血栓形成的風險。本研究選取了準備行腰椎手術的病例，術后服用桃紅四物湯，探討其聯合常規抗凝藥物低分子肝素鈉預防深靜脈血栓形成的功效[4-5]。

資料和方法

1 臨床資料

收集從2016年1月1日起入院，診斷腰椎間盤突出癥、腰椎管狹窄癥、腰椎滑脫癥，經保守治療無效，準備行腰椎后路開放、減壓、固定手術患者121例，隨機分為治療組（A組）與對照組（B組）；其中，A組60例，平均年齡（58.9±6.12）歲，男性25例，女性35例；B組61例，平均年齡（59.2±5.87）歲，男性26例，女性35例。兩組間性別、年齡、手術部位經比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.1 入選標準 患者經過DR、CT及MR等影像學檢查確診，且符合《骨科疾病診斷標準》[6]、《實用骨科學》[7]中關于腰椎間盤突出癥、腰椎滑脫癥、腰椎管狹窄癥的相關標準，經常規保守治療無效，確定行腰椎后路減壓、融合、固定手術；所有患者均無手術禁忌癥；醫院倫理委員會審批本研究課題；患者自愿配合治療且簽署知情同意書。

1.2 排除標準 癱瘓患者；術前有深靜脈血栓、腦梗、心梗病史；術前檢查發現明顯的手術禁忌癥；既往有凝血功能異常；術前服用抗凝藥或抗血小板聚集藥；有明確的活動性出血或出血傾向者。

2 治療方法

A組為治療組，術后第一天常規予以皮下注射伊諾肝素鈉（杭州九源基因工程有限公司生產 0.4ml：4000AxuIU，國藥準字號 H20064066）4000iu，加用口服桃紅四物湯（桃仁9g，紅花6g，熟地黃12g。川芎6g，赤芍9g，當歸9g。每日1劑，早晚各一次）；兩者聯合使用2周，觀察周期為2周。

B組為觀察組，術后第一天起常規予皮下注射伊諾肝素鈉（杭州九源基因工程有限公司生產 0.4ml：4000AxuIU，國藥準字號 H20064066）4000iu，皮下注射時間為2周，觀察周期為2周。

兩組患者手術方式均為全麻下行腰椎后路椎間盤切除、椎管減壓、椎間植骨融合內固定術，手術類型為擇期手術，除上述抗凝方案外，術后常規予以地塞米松注射液10mg靜滴qd，甘露醇125ml靜滴q12h，對于術前已出現神經損傷的患者加用甲鈷胺注射液營養神經，囑患者術后臥床，術后2周在固定托固定情況下適度下地行走。

3 觀察指標

3.1 下肢深靜脈血栓形成情況 深靜脈血栓形成情況根據術后血D-二聚體指標、彩色多普勒超聲診斷儀進行判斷（如B超報告為下肢血管血流信號減弱或消失則表示有深靜脈血栓形成）。

3.2 實驗室檢查 對比上述兩組間血紅蛋白、白介素-8、血小板計數、血D-二聚體、活化部分凝血活酶時間（APTT）及血漿凝血酶原時間（PT）的變化情況，進行分析。

4 統計學方法

采用SPSS 16.00統計軟件對數據進行統計學處理，兩組間計數資料比較應用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

結 果

1 2組術后深靜脈血栓形成情況比較

治療組術后復查B超，見深靜脈血栓形成1例，血栓發生率為1.78%；對照組術后深靜脈血栓形成3例，血栓發生率為4.92%；兩者間差異具有統計學意義（P＜0.05），見表1。發現下肢血栓的患者經血管外科會診后，予以保守治療，未產生嚴重并發癥，囑其血管外科隨診。

2 2組術后實驗室檢查指標比較

治療組相比于對照組，術后血紅蛋白計數、APTT及PT水平明顯提高（P＜0.05），有統計學意義；術后治療組白介素-8、血小板計數、血D-二聚體水平較對照組顯著降低（P＜0.05），見表 2。

表1 兩組術后患者的血栓發生率比較（）

表1 兩組術后患者的血栓發生率比較（）

△ 與 A 組相比，P＜0.05

例數 平均年齡/歲 發生血栓/例 發生率/%A組 60 58.9±6.12 1 1.78 B組 61 59.2±5.87 3 4.92△

討 論

Fineberg共統計了578457個病例，腰椎減壓術后深靜脈血栓發生率0.24%，肺栓塞發生率0.1%，腰椎融合術后深靜脈血栓發生率0.43%，肺栓塞發生率0.26%，致死率極高，相同的數據也出現在頸椎術后[8-9]。腰椎術后深靜脈血栓形成與多種因素有關，高齡、肥胖、既往基礎病、長期臥床、高D-二聚體含量等都為高危因素。根據Virchow提出的“維柯氏三角”理論，血栓形成的三要素為靜脈血流淤滯，血管內皮損傷以及血液處于高凝狀態[10]。而對于腰椎術后患者，術前處于禁食禁水狀態、術中及術后失血較多，致使血容量不足，機體處于高凝狀態；手術本身有著較大的刺激，機體處于應激狀態，凝血因子激活，血液呈現高凝表現；手術對于軟組織的損傷，致使靜脈回流受阻；腰椎后路手術需俯臥位，致使腹壓增大，血液回流受阻；手術麻醉多為全身麻醉，研究表明全身麻醉相比于其他麻醉方式，有著更高的血栓風險；并且腰椎術后需長期臥床，造成血液循環減慢，為血栓形成提供了環境[11]。對于早期下肢深靜脈血栓的治療，抗凝措施必不可少，常見的抗凝藥物為普通肝素、低分子肝素、維生素K抑制劑等，但是單純的抗凝不能有效消除血栓，降低血栓形成后綜合征的發生；對于急性期栓塞發生可予以溶栓治療，溶栓的方法可分為導管接觸性溶栓和系統溶栓；此外，也可以通過手術直接取出栓子或采用經皮機械性血栓清除術打碎、抽吸血栓；而在取出血栓后，需要通過處理髂靜脈狹窄、放置下腔靜脈濾器、壓力治療以及長期的抗凝治療預防其復發[12]。依諾肝素鈉作為目前研究最廣、循證醫學最多、使用最多的低分子量肝素，可以有效的促進血管內皮細胞中的纖維蛋白溶解酶釋放，增強血管內皮細胞抗血栓能力，有效催化抗凝血酶，抑制多種凝血因子的活性水平[13]。

在傳統醫學中，下肢深靜脈血栓屬于“脈痹”“股腫”“瘀血流注”范疇，中醫認為其病因為各種原因導致長期臥床，久臥傷氣，氣傷則血行緩慢，瘀血阻于脈中；或飲食不節，濕熱內生，流注血脈，濕熱瘀血互結，阻滯脈道。脈道阻滯，不通則痛；營血回流受阻，水津外溢，停滯于肌膚則腫。本研究所用的桃紅四物湯始見于《醫宗金鑒》，該方由四物湯加味桃仁、紅花而成。研究表明，桃紅四物湯具有擴張血管、抗炎、抗疲勞、抗休克、調節免疫功能、降脂、補充微量元素、抗過敏等作用[14-15]。徐立等[16]通過觀察藥物對寒凝血瘀模型小鼠耳廓微循環和凝血時間的影響，證明桃紅四物湯具有抗凝血活性，能延長凝血時間，對改善血液流變性有一定作用。韓嵐[17]研究表明桃紅四物湯高、中劑量能顯著抑制體外血栓和體內靜脈血栓的形成，同時對二磷酸腺苷和腎上腺素混合致栓劑致血小板聚集引起的肺血栓也有較強的抑制作用，其作用效果與阿司匹林、復方丹參片相近，提示其作用機制可能與抗血小板活化聚集有關。桃紅四物湯的組成中當歸、川芎為血中氣藥，熟地、白芍為血中之血藥，配伍桃仁、紅花的活血作用，全方養血不滯血，活血不破血，補中有行，散中有收，諸藥合用，能夠活血養血，祛瘀生新。李馳[18]等通過對80例髖部骨折患者進行臨床研究發現，對于手術患者，術后予以桃紅四物湯后，其術后血紅蛋白指標顯著高于對照組。陸軍[19]通過對比90例粗隆間骨折患者術后血小板及血紅蛋白計數發現，桃紅四物湯能夠有效的減少老年股骨轉子間骨折股骨近端防旋髓內釘術后隱形失血，維持血液循環功能穩定，減少并發癥，促進骨折愈合。現代藥理學研究發現[20]，桃紅四物湯中的主要活性成分之一為多糖，其中當歸多糖可以刺激造血微循環中的淋巴細胞、巨噬細胞，促使外周血中白細胞比例增加，增強機體免疫力，緩解術后機體的應激狀態，降低相關炎性因子水平。而白介素-8目前研究表明其為中性粒細胞外誘捕網（NETs）的誘導因素，當患者中性粒細胞活化后會形成NETs的胞外結構，參與機體的免疫應答；NETs可以促進血小板粘附分子沉積和凝血酶依賴的纖維蛋白酶形成，誘發深靜脈血栓形成，具體的信號機制并不清楚[21]。

表2 患者相關化驗指標變化分析（）

表2 患者相關化驗指標變化分析（）

注：治療后與對照組相比，*P＜0.05

D-D/μg·L-1 PLT/×109·L-1治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 143.2±10.8 115.3±10.6 182.3±42.1 315.6±45.8 268.3±41.7 232.6±40.7治療組 144.3±11.9 124.2±11.3* 185.2±40.3 252.7±44.2* 269.1±42.1 192.4±41.7*t值 0.053 1.542 0.124 4.254 0.125 5.241 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 Hb/g·L-1

續表2

綜上，我們發現桃紅四物湯聯合常規抗凝治療可以有效的降低腰椎術后深靜脈血栓形成的風險，并且改善術后患者的應激狀態，減少炎性反應，對于術后失血也有著一定的治療效果；其安全性高，費用低，可以在臨床進行推廣。但其降低深靜脈血栓形成風險的物質基礎及作用機制尚待進一步藥理學研究，其與NERs通路間的關系，可以作為深入研究的的切入點。