《2020～2021年歐洲內分泌參考網共識指南：先天性甲狀腺功能減低癥》解讀

黃蓉 鄒福蘭 李茂軍 吳青 陽倩 唐彬秩 梁小明

（四川省醫學科學院·四川省人民醫院兒科，四川成都610072）

先天性甲狀腺功能減低癥（hypothyroidism，簡稱甲低）是指因甲狀腺激素產生不足或其受體缺陷所致的先天性疾病。在全球范圍內，新生兒先天性甲低發病率約為1/2 000～1/3 000，發病率存在地域和人種差異［1-2］。先天性甲低是導致兒童智力障礙及體格發育落后最常見的可治療病因之一。然而，大部分患有先天性甲低的新生兒并無甲狀腺激素缺乏的臨床表現。因此對新生兒進行群體篩查是早期發現先天性甲低的主要方法。2021年3月歐洲內分泌參考網發布了新版先天性甲低篩查、診斷和管理指南［1］。該指南是對2014年先天性甲低篩查、診斷和管理指南的更新［3］。新版指南對新生兒先天性甲低篩查，以及原發性和中樞性甲低的病因學（包括遺傳學）、診斷、治療和預后等方面進行了全面而詳細的闡述，進一步優化各類型甲低患兒的檢測、診斷、治療和隨訪。本文通過對該指南的解讀，為我國新生兒科、內分泌科等科室的實踐工作提供參考。

1 先天性甲低的診斷

1.1 新生兒篩查

先天性甲低患兒在新生兒期大部分沒有臨床表現，建議對所有的新生兒進行篩查。檢測原發性先天性甲低最敏感的指標是促甲狀腺素（thyroidstimulating hormone，TSH）（強推薦，高質量證據），但其無法檢出中樞性先天性甲低和TSH延遲升高的患兒，因此建議選用TSH+總甲狀腺素（total thyroxine，TT4）或TSH+游離甲狀腺素（free thyroxine，FT4）的篩查方法［4］（弱推薦，中等質量證據）。圍生期接觸碘可導致短暫性先天性甲低，應避免將碘作為消毒劑［1，5］（強推薦，中等質量證據）。

部分新生兒初始篩查結果可能出現假陰性［6］，建議進行復查。早產、低出生體重兒及患病新生兒由于下丘腦-垂體-甲狀腺軸反饋建立延遲和疾病影響，可能出現TSH延遲升高，建議生后10～14 d采血復查（強推薦，低質量證據）。唐氏綜合征患者其原發性先天性甲低發病率比普通人群明顯增高，但早期容易出現假陰性的篩查結果，建議在新生兒期結束時復測TSH+FT4（強推薦，中等質量證據）。部分雙胞胎在宮內存在血液混合，因此部分存在先天性甲低新生兒初步篩查可能出現假陰性結果，建議對同卵雙胞胎進行第2次篩查［7］（弱推薦，低質量證據）。臨床懷疑先天性甲低的新生兒，特別是有中樞性先天性甲低家族史的兒童，即使新生兒初始篩查正常，也應進一步檢測TSH+FT4［8］（弱推薦，低質量證據）。

篩查結果異常的新生兒應提交給專家中心，并由有經驗的專業人員（如兒科內分泌醫師、兒科醫師）與家屬進行溝通（強推薦，中等質量證據），并出具書面告知書（弱推薦，低質量證據）。

1.2 確診試驗

新生兒篩查結果異常者均應進行確診試驗。確診試驗應檢測血清FT4和TSH。根據年齡特異性參考范圍來評估FT4和TSH。若血清TSH增高，FT4降低，診斷為原發性先天性甲低。若血清FT4降低，TSH降低、正常或輕微升高，應考慮中樞性先天性甲低（強推薦，中等質量證據）。若血清TSH增高，FT4在正常范圍，診斷為高TSH血癥。

對于中樞性先天性甲低患者，建議進一步檢測腎上腺功能及垂體前葉其他功能。對于所有先天性甲低患兒，都應警惕是否存在先天性甲低綜合征的異形特征和先天畸形（尤其是心臟）（強推薦，高質量證據）。

1.3 影像學檢查

確診原發性甲低者應行甲狀腺影像學檢查。建議使用甲狀腺放射性同位素掃描和/或高氯酸鹽釋放試驗或超聲檢查［9］。新近診斷為先天性甲低的患者，不能因為甲狀腺影像學檢查而推遲開始左旋甲狀腺素（levothyroxine，LT4）治療的時間（強推薦，中等質量證據）。因甲狀腺發育不良導致原發性先天性甲低的兒童和青少年可能出現甲狀腺腫和甲狀腺結節，建議定期超聲檢查監測甲狀腺體積（弱推薦，中等質量證據）。如果超聲檢查發現可疑結節，行細針穿刺細胞學活檢［10］（強推薦，低質量證據）。建議行膝關節X光檢查評估宮內甲低的嚴重程度（弱推薦，低質量證據）。

1.4 基因檢測

基因檢測有助于先天性甲低的診斷、治療及預后判斷。確診原發性甲低者，如果條件允許，可以行基因檢測。建議家族性甲狀腺功能發育不良、中樞性甲狀腺功能減退，以及與任何綜合征相關的先天性甲低都應行基因檢測。基因檢測應選用新技術進行，如微陣列比較基因組雜交（array comparative genomic hybridization，aCGH）、二代測序（next-generation DNA sequencing，NGS）中的靶向測序或全外顯子測序（whole exome sequencing，WES）。檢測前需告知患兒監護人基因檢測的可能性和局限性（強推薦，中等質量證據）。

2 先天性甲低的治療管理

2.1 先天性甲低的治療

先天性甲低的治療應盡快開始，不應遲于出生后2周。確診試驗陽性的新生兒應立即開始。治療首選LT4，每天1次，并于同一時間口服［1］（強推薦，中等質量證據）。為提高患兒依從性，在新生兒和嬰兒中，LT4可以與食物一起服用。但應避免與可能減少LT4吸收的食物或藥物同服，如大豆蛋白、植物纖維、鐵劑、鈣劑等（弱推薦，低質量證據）。

建議血清FT4降低、TSH明顯增高者，立即開始LT4治療（強推薦，高質量證據）。如果確診試驗顯示TSH＞20 mU/L，即使FT4正常也應開始治療。對于21日齡以上的新生兒，如果FT4正常，TSH 6～20 mU/L，可以選擇在1～2周后復測并評估是否需要治療或立即開始LT4治療，后期隨訪并根據復測結果決定是否停止治療［11］。在無法進行甲狀腺功能測試的地區，如果濾紙TSH＞40 mU/L，應立即開始LT4治療［12］。對于中樞性先天性甲低的患兒，為防止引起腎上腺危象，建議在腎上腺功能正常情況下開始LT4治療；如果不能排除存在中樞性腎上腺功能不全，LT4治療前必須進行糖皮質激素治療［8］（弱推薦，低質量證據）。

對于重度原發性先天性甲低的患兒，即FT4＜5 pmol/L或TT4濃度很低，同時TSH升高（基于日齡和胎齡高于正常范圍），建議LT4起始劑量為10～15 μg/(kg·d)；對于輕度原發性先天性甲低的患兒（FT4＞10 pmol/L和TSH升高），LT4初始劑量為10 μg/(kg·d)；對于FT4在年齡特定參考范圍內的患兒，LT4起始劑量為5～10 μg/(kg·d)（強推薦，中等質量證據）。

對于嚴重中樞性先天性甲低的患兒（FT4＜5 pmol/L），建議LT4起始劑量為10～15 μg/(kg·d)；而對于較輕中樞性先天性甲低的患兒（FT4 5～15 pmol/L），建議LT4起始劑量為5～10 μg/(kg·d)（強推薦，中等質量證據）。

2.2 先天性甲低的治療監測

原發性先天性甲低的治療目標是迅速增加血清FT4水平，隨后TSH保持在參考范圍內。中樞性先天性甲低的治療目標是使血清FT4水平迅速恢復到正常范圍，隨后FT4水平應高于年齡特異性參考區間的中位數。因此，需定期復查血清FT4和/或TSH，采血時間建議在LT4給藥前或后至少4 h（強推薦，中等質量證據）。

對于原發性先天性甲低患兒，如果TSH在正常范圍，FT4超過參考區間上限，建議保持相同的LT4劑量；如果同時伴有過度治療的臨床表現或TSH在參考范圍的下限，需減少LT4劑量。第1次臨床和生化隨訪評估應在LT4治療后1～2周進行；若LT4開始劑量≥50 μg/d，該評估最遲在治療后1周進行。后續臨床和生化評估每2周進行一次。當血清TSH完全正常，可每1～3個月評估一次，直至12月齡。對于1～3歲的患兒，評估頻率可降低至每2～4個月一次。此后，應每3～6個月進行一次評估，直到生長發育完成（強推薦，低質量證據）。

對于中樞性先天性甲低患兒的治療監測，建議按照原發性先天性甲低相同的時間表進行。如果治療前TSH較低，后期可以只隨訪FT4。當FT4接近參考區間的下限，特別當TSH＞1.0 mU/L，應考慮治療不足。當血清FT4接近或超過參考區間的上限，特別是同時存在甲狀腺毒癥或FT3增高時［1，13］，應考慮過度治療。當懷疑患者治療不足或過度治療時，可以測量TSH或游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）或總三碘甲狀腺原氨酸（total triiodothyronine，TT3）（強推薦，低質量證據）。

隨訪過程中，如果出現FT4或TSH異常，或患者依從性受質疑，應增加評估頻率。改變LT4劑量或劑型后，應在4～6周后進行額外評估。如果意外需要增加LT4劑量，應考慮是否存在其他疾病（如胃腸道疾病）、食物或藥物引起LT4吸收減少或代謝增加。在青少年和青春期兒童中，依從性不好也是常見的原因［1，14］（弱推薦，低質量證據）。

永久性先天性甲低的患者，應堅持終身治療。未診斷為永久性先天性甲低的患兒，在2～3歲需重新評估甲狀腺功能（包括至少檢測FT4和TSH），特別是存在原位甲狀腺（gland in situ，GIS）及疑診孤立中樞性先天性甲低的兒童［15］。全面評估甲狀腺功能應在LT4完全停用后4周后進行，LT4應在4～6周內逐步停用。如果原發性先天性甲低患兒的TSH高于參考區間的上限但＜10 mU/L，或中樞性先天性甲低患兒的FT4剛好高于參考區間的下限，則繼續停藥3～4周后再次評估。未診斷為永久性先天性甲低和GIS的兒童在6月齡時如果LT4劑量小于3 μg/(kg·d)，需要重新評估（強推薦，中等質量證據）。

所有先天性甲低兒童應定期評估其精神運動發育和學業情況，若存在語言遲緩、注意力、記憶問題和行為問題需要進行額外評估（強推薦，中等質量證據）。在新生兒期及學齡前期應動態隨訪聽力測試情況。如果病情需要，還應在后續隨訪中反復進行［16］（弱推薦，中等質量證據）。當患兒出現明顯精神運動發育遲緩和先天性甲低綜合征表現時，需排除先天性甲低外其他引起智力障礙的原因（強推薦，低質量證據）。

2.3 先天性甲低孕婦的管理

先天性甲低女性計劃妊娠前，應將甲狀腺激素劑量調整到最佳水平，建議這些婦女孕期增加LT4的攝取。妊娠期間每4～6周監測一次FT4和TSH，當血清TSH＜2.5 mU/L予以LT4治療［17］。對于中樞性先天性甲低的孕婦，FT4應高于妊娠月特定參考范圍的中位數。分娩后將LT4劑量降至孕前劑量并在產后6周檢測甲狀腺功能。孕婦碘攝入過多或不足均可導致新生兒暫時性甲低，建議所有孕婦每天碘攝入量約250 μg（強推薦，中等質量證據）。

3 產前管理

3.1 遺傳咨詢

遺傳咨詢無需對所有的先天性甲低患者進行，應該有針對性并由經驗豐富的專業人員來完成（弱推薦，中等質量證據）。遺傳咨詢應結合患者先天性甲低亞型、家族史及遺傳因素解釋甲低的遺傳和再發風險（強推薦，中等質量證據）。

3.2 產前診斷

胎兒系統超聲檢查中發現的甲狀腺腫應做出產前診斷。因為甲狀腺腫與甲狀腺內分泌功能障礙、先天性甲低（甲狀腺內分泌功能障礙性）的家族性再發、甲狀腺功能和發育相關的基因缺陷，以及潛在的遺傳均有關。對于具有潛在死亡風險和可能存在生殖系嵌合體的綜合征病例（如NKX2-1基因突變/缺失），應公開討論產前診斷。這部分胎兒的治療管理應符合相關國家的現行法律（強推薦，中等質量證據）。建議在妊娠20～22周及32周時進行超聲檢查，超聲檢查可以檢測出甲狀腺腫或甲狀腺組織的缺失，還可以評估胎兒甲狀腺功能狀態［18］。當考慮產前干預時，建議行臍帶穿刺術抽取血樣檢測甲狀腺功能（強推薦，高質量證據）。

3.3 產前治療

產前治療需在有資質的產前診療中心進行（強推薦，高質量證據）。當胎兒甲狀腺腫體積過大有導致氣管阻塞的風險或合并進行性羊水過多有早產風險時建議行產前治療。甲狀腺功能正常的孕婦，建議羊膜內注射甲狀腺素；對于甲低的孕婦，建議對其進行甲狀腺素治療（強推薦，中等質量證據）。若胎兒由于非免疫性甲狀腺腫性甲低引起羊水過多，建議羊膜腔內注射LT4以減少胎兒甲狀腺大小。羊膜腔內注射LT4劑量為每次10 μg/kg（估計胎兒體重），每15 d一次［19-20］（弱推薦，低質量證據）。診斷及治療方案應由多學科醫療團隊共同制定（強推薦，高質量證據）。

4 預后

先天性甲低患兒經過早期診斷及適當治療，大部分具有正常的神經發育及學業水平。但嚴重的甲低患兒可能有輕微的認知和運動缺陷及較低的受教育程度。這些缺陷可能與宮內甲狀腺素不足造成的產前腦損傷相關。甲低兒童可能出現海馬體積減少和大腦皮質變薄或增厚，可能導致記憶、語言、感覺運動和視覺空間功能的缺陷［21］。經過早期充分的LT4治療，20%～25%的青少年甲低患者仍有輕度和亞臨床聽力障礙。聽力障礙特點主要表現為雙側，輕至中度，感音神經性，主要涉及高頻聽力受損。聽力損失與甲低的嚴重程度密切相關［16，22］。先天性甲低綜合征嬰兒可能還有其他與甲低本身無直接關聯的神經系統缺陷。

經過適當治療的兒童，青春期開始年齡、女性月經初潮年齡和月經周期與正常人群相似。在成人中，生育能力與正常人沒有差異（強推薦，中等質量證據）［1，23］。但患有甲低的婦女不良妊娠結局風險增加。經過適當治療的兒童體格發育預后較好（強推薦，高質量證據），也具有正常的骨骼、代謝和心血管健康狀況（強推薦，中等質量證據）。對甲低患者的長期研究表明，早期開始適當治療的患者骨密度正常，具有正常的生長模式和成年后身高［24］。兒童和成人甲低患者的體重指數與正常人群相當。年輕患者的血壓、糖及脂代謝正常，頸動脈內膜厚度正常。但若存在反復治療不足時，輕微心血管功能障礙風險增加。如運動能力降低、舒張功能受損、頸動脈內膜厚度增加和輕度內皮功能障礙等。這些細微的異常是否會導致生活質量受損或導致心血管疾病的風險增加還需要進一步研究。

先天性甲低患兒經過早期診斷及適當治療，大多預后良好。因此，建議從疾病診斷開始加強患者教育，可以提高患者及家庭對先天性甲低的了解，促進自我管理（強推薦，高質量證據），達到最佳的臨床預后和生活質量。