臨床試驗機構開展ISO9001質量管理體系認證的意義及體會

吳建元，鄭 磊，楊有康，黃建英*

(1 武漢大學中南醫院臨床試驗中心，武漢 430071；2 方圓標志認證集團有限公司，北京 100048)

1 引言

臨床試驗機構作為檢驗醫藥產品安全性和有效性最重要的研發責任部門之一，其質量保證體系關乎醫藥產品的質量，影響人民生命健康和社會穩定，一直以來都是藥品監管、衛生健康和科學技術等主管部門監管的重點。臨床研究強調全流程質量控制管理，涵蓋藥物、醫療器械(含診斷試劑)、疫苗臨床試驗以及干細胞、基因治療、體細胞臨床研究等。臨床試驗研究開展須嚴格遵守《中華人民共和國藥品管理法》《藥物臨床試驗質量管理規范》(GCP)《醫療器械臨床試驗質量管理規范》《干細胞臨床研究管理辦法(試行)》《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》等一系列法律法規，有著相對完善的監管體系。隨著臨床試驗機構備案制的放開，越來越多的醫療機構參與到臨床研究中。新機構所面臨的體系建設不夠完善、質量管理能力不足、團隊協調程度不夠等問題，以及老機構在備案制新形勢下面臨的行業競爭壓力增加、質量管理要求提升等問題，都值得行業深入研究和思考，而加強臨床試驗質量管理依舊是提升機構競爭力和綜合實力最重要的手段之一。

ISO是國際標準化組織(International Organization for Standardization)的英文簡稱。ISO9001質量管理體系在許多領域和學科均有應用，目前發布的是質量管理體系要求的最新標準ISO9001∶2015[1]。ISO9001質量管理體系對產品和服務質量的改進和提高具有促進作用[2]，并可實現與其他體系的一體化，如臨床試驗質量管理體系等。通過管理體系的融合，可提高體系運行協同性、提升內部運行效率、優化資源配置、提高員工積極性。開展ISO9001質量管理體系認證，可以不斷滿足顧客的質量要求、改善管理流程和服務質量、提升顧客滿意度。

本文以所在單位臨床試驗機構ISO9001∶2015質量管理體系認證為基礎，通過對認證流程的介紹，分享認證體會，淺要探討備案制新形勢下臨床試驗機構開展ISO9001認證的可行性和必要性，為同行質量管理體系建設工作提供參考。

2 臨床試驗機構備案制現狀

2.1 藥物、醫療器械臨床試驗機構備案

在我國境內開展的藥物(含藥物以及按照藥物注冊申報的生物制品)、醫療器械(含診斷試劑)臨床試驗應當在具備相應條件的臨床試驗機構進行。2017年11月15日，《醫療器械臨床試驗機構條件和備案管理辦法》[3](2017年第145號)發布，明確了我國醫療器械臨床試驗機構實行備案管理，過渡期為2018年1月1日～2018年12月31日[4]。2019年11月29日，《藥物臨床試驗機構管理規定》[5](2019年第101號)發布，代表著藥物臨床試驗機構備案制落地，自2019年12月1日起施行，過渡期為2019年12月1日～2020年11月30日[6]。臨床試驗機構備案制的實施，簡化了機構資質申請流程，縮短了申請時限，同時也對機構監管和項目實施提出了更高的要求。機構備案制很大程度上滿足了臨床試驗各參與方的客觀需求，大量新機構的成功備案將形成機構競爭機制，有利于促進臨床試驗行業的進一步規范和整體研究水平的提升，特別是在創新藥物(如治療特殊疾病的孤兒藥)、生物制品和質量管理方面[7]，申辦方將有更多的選擇。截至2020年12月，已有1050家藥物臨床試驗機構和972家醫療器械臨床試驗機構完成備案。

2.2 干細胞臨床研究機構及項目備案

我國干細胞臨床研究實行雙備案制度，即干細胞臨床研究機構和干細胞臨床研究項目均需進行備案。干細胞臨床研究實施應當符合《干細胞臨床研究管理辦法(試行)》[8]《干細胞制劑質量控制及臨床前研究指導原則(試行)》[9]等法律法規,且干細胞臨床研究機構需備案，如藥物臨床試驗機構資格認定證書、醫療機構執業許可證，干細胞臨床研究機構的組織管理體系、人員架構、標準操作規程(SOP)、設備設施、質量管理和風險控制等文件。干細胞臨床研究項目則需要備案項目倫理審查、經費、研究團隊、干細胞制備流程及工藝、研究方案、風險控制措施等內容。干細胞臨床研究同臨床試驗一樣，必須遵循科學、規范、公開、符合倫理、充分保護受試者權益的原則，并在備案成功的干細胞臨床研究機構開展。截至2020年11月23日，我國完成備案的干細胞臨床試驗機構共計111家，完成備案的干細胞臨床研究項目共計100項。

2.3 臨床試驗質量管理體系與ISO9001質量管理體系的聯系

臨床試驗注重全流程質量管理，臨床試驗機構應建立符合自身發展的質量管理體系。臨床試驗質量管理體系應首要確定管理要素，制定機構的質量方針和詳細的管理目標、編制管理體系文件。再依據管理體系文件實施項目管理發現其中的缺陷和問題，進一步改進和優化管理體系，從而不斷提升和完善研究質量和水平。臨床試驗質量管理體系涵蓋機構組織與人員、職責、質量控制、培訓與考評、試驗用藥品和物資、臨床試驗實施、文檔管理、安全性事件及風險管控等管理要素,貫穿試驗項目接洽、實施和完成等全過程。機構辦公室應依據臨床試驗相關法律法規及指導原則，制定完善可行的機構管理體系文件，包括臨床試驗管理制度、SOP、方案設計規范、應急預案和職責分工等[10]。

ISO9001質量管理體系同臨床試驗質量管理體系一樣，均沿用了戴明環循環(PDCA)[11]的管理思想，關注質量管理體系的持續改進，可實現兩者體系的一體化。通過ISO9001質量標準的引入實施，可使臨床試驗質量管理體系與國際化、標準化接軌，提高管理體系運行的協同性和效率，改善機構服務質量和水平，從而提升項目管理水平和效率，擴大機構影響力和競爭力。

3 ISO9001∶2015質量管理體系建設標準和要求

3.1 ISO9001∶2015質量管理標準核心概念

ISO9001∶2015質量管理標準核心概念：① 過程方法。在臨床試驗機構建立和實施質量管理體系并提高體系有效性時，按過程對臨床試驗活動進行管理，識別相關過程及關系進行系統監管。② PDCA循環。對過程及體系管理采取PDCA循環的方法，螺旋上升建立持續改進的機制。③ 基于風險管理的思維。臨床試驗機構需策劃和實施應對風險和機遇的措施，防止不合格的發生，提高質量管理體系有效性，以達到預期的質量目標。

3.2 ISO9001認證的意義

ISO9001認證的意義：① 提高臨床試驗機構的對外形象。② 促進臨床試驗機構的工作管理標準化、系統化、程序化，規范研究者臨床研究過程。③ 人員職責分工清晰，目標考核管理明確，提高臨床研究的服務效率。④ 提升員工積極性，充分發揮人員優勢。⑤ 增強相關方的信任，提高顧客滿意度。⑥ 降低臨床試驗管理過程中質量安全的差錯、事故發生率，降低臨床研究成本。⑦ 建立臨床試驗機構自我改進機制，培養部門管理者及研究者應對風險和機遇的思維，充分識別相關方的需求和期望，預防不良事故和不符合要求的行為發生，持續滿足顧客要求及行業主管部門的要求。

3.3 體系建設和認證流程

根據本機構體系建設認證情況，整理出臨床試驗機構開展ISO9001∶2015質量管理體系認證流程，大致如下：

① 項目啟動。確定機構開展ISO9001∶2015質量管理體系建設認證工作任務，設立專項工作小組；配備有效的資源，確保體系建設和認證過程中各方人員能配合工作開展；并確定第三方認證機構及第三方認證咨詢服務機構(非必須)。

② 現狀調研。了解臨床試驗機構發展規劃、年度目標及實施情況、經營管理過程中內、外部環境、相關方需求與期望；明確機構組織架構、人員狀況和專業科室的職責、業務范圍、業務實現過程，并收集現行管理文件(管理制度、SOP及適用的法律法規等)；了解臨床試驗相關儀器設備管理狀況(醫療試驗設備、監測儀器等)；對機構質量管理體系現狀進行初步評估，為后續體系策劃提供參考。

③ 標準培訓。對機構、各專業科室、內審員等相關人員開展ISO9001∶2015標準培訓、質量管理體系文件編寫培訓以及內審員培訓，確保體系認證相關人員均熟悉了解質量管理標準和文件。

④ 體系策劃。組織機構及專業科室人員識別內外部環境因素、相關方及需求，識別臨床試驗過程的風險、評估風險嚴重程度并制定相應的應對措施；確定ISO9001標準框架下的質量管理體系文件框架(清單)；制定機構質量方針和質量目標；識別機構核心業務，確定關鍵和特殊過程。

⑤ 文件編寫。確定質量管理體系文件編寫人員，必要時再次開展培訓。依據質量管理體系文件清單，完成管理體系文件的編制、修改、評審、定稿、批準和發布。對于已發布執行的體系文件，應加蓋受控標識；對于失效或廢除的體系文件，應加蓋廢止標識。體系文件應具有統一、規律、唯一的文件編號。

⑥ 體系運行。組織機構和專業科室學習質量管理體系文件(包含質量目標和方針)，按照體系文件要求運行質量管理體系，并保存體系運行相關記錄。

⑦ 體系內審。編制年度內部審核方案、內審實施計劃、內審檢查表、顧客滿意度測評程序等文件；組建內審組，實施現場內部審核；形成內審報告，提出不合格項及整改要求，并督促相關責任科室和人員按照要求制定和實施不合格項糾正措施。

⑧ 管理評審。編制管理評審計劃，編寫管理評審報告，組織召開管理評審會議，根據評審結論組織制定改進措施并付諸實施。管理評審會議應當由最高管理者主持(一般為臨床試驗機構負責人)，評價機構質量管理體系的符合性、充分性和有效性，提出改進的措施。

⑨ 認證審核。確定第三方認證機構，按照要求遞交資料，申請質量管理體系認證；接受認證機構現場審核，包括管理體系一階段審核和二階段審核。機構應確認審核評價中的不合格項，并積極組織整改。

認證機構通過管理體系一階段審核：了解機構管理體系的基本情況；確認機構文件所述的體系與審核準則的符合性/適宜性；收集機構管理體系范圍、過程和場所等信息；確認機構管理體系實施程度，是否做好第二階段審核準備工作；策劃第二階段審核的關注點(包括第二階段審核所需人員、時間等)。

管理體系二階段審核：評價機構在擬認證范圍內的管理體系與審核準則的符合性及體系運行的有效性。

⑩ 監督檢查。ISO9001∶2015質量管理體系初次認證有效期為3年，效期內開展年度監督檢查，到期后開展復評認證；機構應定期組織專人負責審核工作。此外，對于擬增加認證范圍的機構，可申請擴大認證范圍審核；對于變化的過程，機構要進行策劃和控制，確保變化的過程風險的識別與評價，職責和資源得到分配和獲得。認證機構在例行監督審核時對變化的過程及管理體系符合性的保持進行審核。臨床試驗機構申請認證范圍一般為藥物臨床試驗(Ⅰ～Ⅳ期)、醫療器械和體外診斷試劑臨床試驗、研究者發起的臨床研究(IIT)或干細胞臨床研究等。

3.4 質量管理體系文件架構

質量管理體系文件一般包括以下4個部分：質量手冊、程序文件、臨床試驗管理文件(管理制度、SOP、應急預案、設計規范等)、體系運行記錄文件(證據)等。體系文件效力層級見圖1。

圖1 質量管理體系文件架構圖

質量手冊對機構的質量方針和質量目標進行了歸納提煉，并闡述了機構質量管理體系過程順序和相互作用，是機構質量管理的法規性文件，也是臨床試驗人員從事質量管理工作的行為準則，更是機構持續改進質量管理體系的依據。全體臨床試驗相關人員應當認真學習并貫徹執行。質量手冊組織框架與ISO9001質量管理體系章節一致，可視機構實際情況進行撰寫、增加或刪除。質量手冊應當在執行過程中，不斷根據內外部環境變化進行評審、修改和完善。

程序文件是機構質量管理體系中確定的核心業務及關鍵過程的規范性描述，也是機構重要管理事項應當嚴格遵守的準則。程序文件一般包括知識管理程序、文件管理程序、記錄管理程序、臨床試驗過程管理程序、受試者管理程序、顧客滿意度測評程序、內部審核管理程序、管理評審程序、不合格和糾正措施管理程序等文件。程序文件可視機構管理體系的實際情況進行編制。

臨床試驗管理文件，即機構目前現行的管理類文件，包括臨床試驗管理制度、SOP、應急預案及方案設計規范等。臨床試驗管理文件是臨床試驗機構備案所需的制度文件，機構應建立適應自身建設運行的管理文件體系，并根據法律法規及內外部環境變化進行修訂完善。臨床試驗管理文件應具備合規性、必要性、適用性和科學性，但并非越多越好。

體系運行記錄文件，即體系管理文件中規定的記載質量管理過程性數據的記錄文件，體系運行記錄相關表格應當在質量手冊、程序文件或臨床試驗管理文件中進行描述，其編號應統一編制。體系運行記錄為臨床試驗管理過程中的原始記錄，應當遵守“沒有記錄就沒有發生”的原則。

4 ISO9001∶2015質量管理體系認證對機構建設發展的優勢

① 領導支持。ISO9001∶2015質量管理體系第五章“領導作用”，要求臨床試驗機構負責人對建立、實施和持續改進質量管理體系提供保障，達到率先垂范、總體策劃、統籌謀劃等要求，保證了醫院決策層對質量管理體系建設工作的參與度和重視度。此外，《管理評審程序》要求機構應當定期開展管理評審工作，并規定了管理評審的策劃、準備、輸入、實施、輸出等內容，這與機構臨床試驗管理體系的質量控制工作類似。不同的是，ISO9001∶2015質量管理體系管理評審要求臨床試驗機構負責人必須參與，且應簽署管理評審計劃和管理評審報告，并主持質量管理體系評審活動。這些機制能促進決策層對臨床試驗管理體系的深入了解，提升決策層對臨床試驗工作的重視程度，有利于醫院臨床試驗工作的進一步發展。

② 風險管控。ISO9001∶2015質量管理體系第六章“策劃”，要求機構應充分考慮內外部環境因素、相關方及其需要和期望，并通過對風險的評估確定需要應對的風險和機遇，以增強有利影響，改進體系不足，確保質量管理體系實現預期目標，并盡可能避免或減少不利影響。此外，還要求機構及專業科室將年度質量目標分解到各部門和專業，通過監督、檢查和質量控制措施開展自評，對目標完成情況進行督查，以確保分解后的質量目標達到預期。這一風險管控及目標分解機制有助于機構及專業科室充分剖析自身不足，明確未來發展方向，增強體系適應能力，穩定地提供滿足顧客要求及法律要求的臨床試驗服務。

③ 內審機制和不合格項糾正措施。《內部審核管理程序》要求機構應當定期開展內部審核工作，并規定內審的計劃實施、不合格項的開具、整改追蹤等內容。對于新機構或部分質量管理體系建設不夠完善的老機構而言，其質量控制容易出現浮于表面的情況，即質量控制中發現的問題常常得不到專業科室的及時解決，或是整改內容僅存在于紙面上。但ISO9001∶2015質量管理體系采取PDCA循環的思想制定《不合格和糾正措施管理程序》，要求對機構不合格問題進行評審、糾正和跟蹤驗證，并需要提供佐證材料，以及項目負責人和質量負責人的再次審核。這一機制很大程度上保證了不合格項得到真正意義上的解決，有助于持續改進質量管理體系的不足和問題，增強體系的有效性和實用性。

④ 顧客滿意度測評。《顧客滿意度測評程序》是ISO9001∶2015質量管理體系關注的重點。機構所服務的顧客，對外為臨床試驗申辦方和受試者；對內為臨床試驗研究者。這與藥物臨床試驗質量管理規范(GCP)關注受試者權益保護和機構管理職責內涵一致。《顧客滿意度測評程序》規定了機構應當對顧客滿意或不滿意的信息進行收集、統計分析以及測評等，并要求機構對顧客不滿意的內容進行持續改進、彌補不足，最終達到顧客滿意。這一思想有助于機構深入了解內外部環境變化及顧客需求，并以此不斷改進機構的服務質量，完善質量管理體系，持續提升機構競爭力，為機構管理實踐提供參考。

5 討論

目前，國內僅有為數不多的臨床試驗機構選擇開展ISO9001∶2015質量管理體系認證。但隨著質量管理體系建設的重要性不斷上升，為不斷提高質量管理水平，業內越來越多的單位選擇ISO9001∶2015質量管理體系認證，如國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心、國家藥典委員會、上海藥品審評核查中心、湖北省藥品監督管理局技術審評核查中心、江蘇省食品藥品監督管理局認證審評中心等審評機構，華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院、中國醫學科學院血液病醫院、天津中醫藥大學第二附屬醫院臨床藥理科I期病房等臨床試驗機構，以及北京經緯傳奇醫藥科技有限公司等臨床試驗第三方稽查機構。ISO9001是國際認可的質量管理認證體系，質量管理體系的成功認證是體現機構具備提供臨床試驗全流程質量管理服務能力的國際標準，在備案制下有利于提升機構競爭力和綜合實力，樹立機構品牌形象。

質量管理體系建設是機構各項工作制度化和規范化的保障，更是機構體系建設的重中之重，開展ISO9001質量管理體系認證并不是最終目的，如何借助ISO9001質量管理體系，推動臨床試驗的持續良性發展才是宗旨。機構應當立足自身質量管理體系建設實際，決定是否引入ISO9001質量管理體系。而一旦引入該標準體系，則應當執行到底，不斷促進ISO9001質量管理體系與機構臨床試驗質量管理體系的深度融合，保證機構質量管理體系的有效運行和持續改進。