荷蘭藥物經濟學評價指南中關于疾病預防領域的規定及啟示

蘇 霞，丁 紅，孫 鶴

(1 天津大學，天津 300072；2 恩遠醫藥科技(北京)有限公司，北京 100024；3 天士力集團有限公司研究院，天津 300410；4 天士力集團創新中藥關鍵技術國家重點實驗室，天津 300410；5 天津雅昂醫藥國際化生產力促進中心，天津 300410)

1 荷蘭藥物經濟學評價指南概況

荷蘭實行全民醫療保險制度，市民與醫療保險機構可以自主選擇相應的保險公司及定點醫療機構。該選擇機制可使醫保機構及醫療服務機構注重服務質量的提高，從而提升相對競爭力。荷蘭醫療衛生體系的競爭力較強，藥物經濟學評價發展較早。

2015年，荷蘭共有3個系列指南，即藥物經濟學研究指南(2006年)、產出研究指南(2008年)、成本研究手冊(2010年)，以上指南主要側重于醫療保健領域的使用。

2016年版荷蘭藥物經濟學評價指南將研究時限從“選擇能得到有效和可靠結果的時限”改為“優選整個生命周期為研究時限”；評價方法從成本效用(cost-utility analysis,CUA)、成本效果(cost-effectiveness analysis,CEA)、最小成本(cost-minimisation analysis,CMA)改為CUA，并使用經荷蘭校正的歐洲五維健康量表(EQ-5D-5L)得出相應效用值。新版指南創新之處在于，對其他健康領域(疾病預防、疾病診斷、醫療器械、長期護理及法醫學)分別提供相應的使用建議。

2 疾病預防領域的規定

衛生保健干預措施藥物經濟學評價的框架搭建除說明研究目的、使用者以及研究角度外，還提出PICOT原則，即patient：患者(患者或目標人群)；intervention：干預措施(被評價的干預措施)；control：對照(對照干預措施)；outcome：結果(相關結果/結果測量)；time：時間(與必須測量的效果和成本相關的時間跨度)。

CUA、CEA以及預算影響分析(budget impact analysis,BIA)為藥物經濟學評價的基本方法，CUA分析為標準分析方法。常用的模型包括決策樹模型、馬爾可夫模型、離散事件模型以及動態模型，指南規定應對所使用的模型進行驗證。關于模型的選擇參見ISPOR/SMDM模型指南中的規定[1]。若效果和成本的時間超過1年，則在次年得到的效果和成本都需要貼現。成本的固定貼現率為4%，效果的固定貼現率為1.5%。

數據輸入應說明效果和成本的數據獲取方法，生命質量的測量建議使用EQ-5D-5L[2]。

報告應包括效果和成本的數據、獲取來源以及不確定性分析。預算影響分析應明確分析選取的角度(通常情況下為預算持有者或支付方)、分析時限(不少于3年)以及措施推行動態等相關信息。2016年版荷蘭藥物經濟學評價指南的主要評價條目見表1[3]。

表1 2016年版荷蘭藥物經濟學評價指南主要評價條目

(續表)

與其他國家的指南相比，荷蘭藥物經濟學評價指南對其他健康領域的應用進行了延伸，分別介紹了疾病預防、疾病診斷、醫療器械、長期護理以及法醫學5個與藥物相關的領域。該指南指出，為保證評價結果的一致性和可比性，其他健康領域應用應嚴格遵循參考案例分析，并根據各領域的特殊性給出相應規范。本文主要對疾病預防領域經濟學評價的規定及應用進行詳細介紹。

疾病預防的干預措施有很多，如預防知識的傳播(疾病預防講座及媒體傳播)、疾病篩查(新生兒篩查)以及疫苗接種(流感疫苗、宮頸癌疫苗)等。疾病預防能減少后續的嚴重后果及花費。例如，水痘屬于良性兒童期疾病，很少被定義為嚴重公共衛生問題，但病程中會并發肺炎與腦膜炎，甚至導致永久的后遺癥或死亡。接種水痘疫苗雖會增加前期花費，但節省了后期疾病治療的費用。由于預防措施的效果大多發生在較遠時間點，且成本和效果的測量與藥物有所不同，故制定疾病預防領域相應評價的特殊規定尤為重要。

2016年版荷蘭藥物經濟學評價指南根據疾病預防領域的特點對其經濟學評價提出如下主要建議：由于疾病預防的方式多樣，對通用藥物經濟學評價指南中的PICOT框架需要更詳細的分析，疾病預防領域經濟學評價的成本和效果在某些情況下需要跨部門分析。例如，未進行疾病預防造成大規模學齡兒童傳染疾病的暴發，導致學校停課，此時應將未采取疾病預防措施導致教育系統停課的損失納入分析。此外，疾病預防的效果大多發生在較遠時間點，結果的采集常選擇中間結果，因此需要選擇適當的方法將中間結果外推至終點并說明其選擇的理由。某些干預措施可能存在習慣性，如增加消費稅導致效果在一段時間內減弱，在經濟學評價中應考慮這種影響。在進行預防性干預措施的預算影響分析時，如果醫療預算框架(BKZ)不包含研究的大多數成本和效果，則此時可不進行BKZ研究。如果初級預防的時間為3年，則應對推行速度和干預推廣情況進行假設(如疫苗的接種)。

3 疾病預防領域經濟學評價現狀

近年來，全球傳染病的流行及其治療成本不斷上漲，疫苗的作用也不斷凸顯，亟需對是否使用疫苗及疫苗的使用效果等問題進行經濟學評價。荷蘭相關研究者曾對傳染病的預防經濟學研究進行系統評價。納入的154篇文獻中，非洲、亞洲、拉丁美洲及其他國家分別占比40%、21%、15%、24%。這些研究中，42%的預防干預措施為疫苗；94%的對照組選擇常規治療或安慰劑；92%選擇發病率作為疾病造成的影響與負擔；27%的數據來源于臨床試驗或隊列研究；大多使用風險動態評估模型或馬爾可夫模型；84%的研究僅分析直接干預效果；研究角度大多選擇第三支付方及社會角度研究，所有研究均包括預防干預的成本；生產力損失的估算方法選擇人力資本法或摩擦成本法；結果大多使用失能調整生命年(disability adjustment life years,DALY)及質量調整生命年(quality adjustment life years,QALY)；研究時限一般大于1年。根據各國指南規定選擇成本與療效的貼現，大多數研究的成本與療效采用相同的貼現率，5%成本貼現率大于效果，1%效果貼現率大于成本；大多采用單因素敏感性分析，敏感性分析對象多為效果、發病率及成本[4]。評價結果表明多數預防干預措施比對照組更具有經濟性。關于效果的測量方法應根據國家經濟狀況的差異而有所不同。

在已有的研究中，大多數干預措施被證明是具有成本效果的。根據建模指南的相關規定，如果可以排除負面的動態效應，則不需要更復雜的模型。

4 對我國的啟示與建議

2016年版荷蘭藥物經濟學評價指南的突出特點在于將藥物經濟學評價方法外推至其他健康領域，并根據各領域(疾病預防、疾病診斷、醫療器械、長期護理以及法醫學)的特點分別給出相應的指導建議與注意事項。開展計劃疫苗雖會增加前期預防的投入，但可以有效減少疾病及傳染病造成的嚴重后果及花費，特別是政府購買的計劃免疫項目，疾病預防經濟學評價可為政府公共衛生預算提供決策依據。目前，我國尚無官方發布的強制用于醫保報銷目錄的正式指南，僅有學術界制定的行業指南。藥物經濟學評價在疾病預防領域應用廣泛，如甲型H1N1流感疫苗的免疫效果分析[5]、糖尿病足患者給予預防性護理干預的效果探討等[6]，基本都是依據藥物經濟學評價的相關規定進行評價。疾病預防、疾病診斷、醫療器械、長期護理以及法醫學等非藥物領域與藥物具有較大的差異(如疫苗的外部效應、保護率、作用時間不確定性等[7])；疾病預防經濟學研究不全面，評價結果存在偏倚。我國可借鑒2016年版荷蘭藥物經濟學評價指南，根據不同領域的特點給出相應的指導建議。

通過對2016年版荷蘭藥物經濟學評價指南中關于疾病預防領域的經濟學評價規定及相關評價經驗進行研究，根據疾病預防領域經濟學評價的特點，分別從成本、效果、模型及評價方法等方面給出如下建議。

關于疾病預防經濟學評價的成本測量，若以第三支付方為研究角度時，成本項應至少包括預防干預成本、直接醫療成本；若以社會角度評價時，涉及的所有成本均應納入分析。世界衛生組織免疫接種計劃的經濟學評價標準化指南指出，研究角度的選取應避免受申辦者等相關利益方的偏倚，優選社會角度[8]。此外，多數活疫苗需要嚴格控制溫度，所以疫苗的運輸設備、儲存條件以及接種等費用應納入分析。

疾病預防經濟學評價的產出大多僅考慮明顯的效果(如病原體)，為使評價更全面，在條件允許的情況下應包含所有能獲得的效果(如疾病后遺癥、其他部門的影響)，盡量選擇DALY測量產出，特別是在兒童及嬰兒的預防措施評價研究中；產出的測量首先應將病例、死亡人數、早死所致的壽命損失年(years of life lost,YLL)、疾病所致傷殘引起的健康壽命損失年(years lived with disability,YLD)以及生活質量下降等評價指標以自然單位表示，然后再將以上指標轉換為DALY。

疾病預防效果與成本發生的時間間隔較長，需選擇適當的模型將獲得的中間指標進行結果外推，模型的選擇應盡可能簡單直觀。疾病預防措施(如疫苗)不同于藥品，其效果還受該預防措施的推進情況和速度的影響，所以評價過程應對預防措施的推行速度和推廣情況進行假設(如疫苗的接種情況及接種覆蓋率等)。

CEA為常用的評價方法，在高收入國家可應用于疾病預防措施的可接受價格范圍的確定。在低收入國家，CEA應用于確定疾病預防措施價格的合理區間，但由于CEA無法適當地解釋新干預措施的機會成本，所以選用替代經濟學評價方法進行評價。預算優化建模(BOM)[9]和投資回報率(ROI)[10]是評估低收入國家新干預措施真正價值的替代經濟學評價方法。

為擴大藥物經濟學評價的應用范圍，以及為疾病預防領域經濟學評價及相關政策決定提供科學有效的依據，建議通過研究國內外疾病預防領域經濟學評價研究及規定，并根據我國實際國情制定適用于疾病預防領域經濟學評價的相關規定。