白癜風合并晚發型視神經脊髓炎譜系疾病1例并文獻復習

徐鳳鳳，李漾超，李 云

視神經脊髓炎譜系病(Neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSOD)是一種自身免疫介導的中樞神經系統脫髓鞘疾病，主要累及視神經、脊髓和延髓，也可累及丘腦和大腦皮質，病因主要與水通道蛋白-4(aquaporin-4，AQP-4)抗體介導的自身免疫損害相關。

NMOSD 首次發病多見于青壯年，中位年39歲，晚發型的NMOSD(late-onset neuromyelitis optica spectrum disorders，LONMOSD)患者相對少見，且因老年 NMOSD患者免疫狀態的特殊性，其在臨床表現、實驗室檢查、影像表現上可能與青年患者存在一定的差異。免疫性疾病合并視神經脊髓炎譜系病臨床罕見。現將我院收住的1例合并白癜風的晚發型NMOSD 報道如下。

1 病例資料

患者，女，71歲，以“四肢無力伴小便失禁4 d”為主訴于2019年11月23日就診于大理大學附屬醫院神經內科。患者于2019年11月19日無明顯誘因出現雙上肢無力，表現為雙手持物費力，雙上肢上抬困難，次日出現雙下肢無力，表現為站立困難，無法自行行走，伴小便失禁，癥狀逐漸加重并感咳嗽費力，無法自主咳痰，咀嚼費力。無頭痛、頭暈、耳鳴、惡心、嘔吐、意識障礙、四肢抽搐等。既往史：患“白癜風”50余年，癥狀逐漸進展，未曾特殊診治，10余年前曾有“腦出血”病史(具體診療經過患者及家屬述不清)，余個人史、月經史、婚育史、家族史等無特殊。

入院查體：神清，語利，面部、軀干及四肢多處大小不等的乳白色色素脫失斑(見圖2)，左下肺少量濕羅音；認知功能正常，無精神癥狀，腦膜刺激征(-)。雙側瞳孔等大等圓，直徑約2.5 mm，直接及間接對光反射靈敏，眼球各向運動正常，無復視及眼球震顫。雙側鼻唇溝對稱，示齒雙側口角無偏斜，鼓腮雙側口角無漏氣，伸舌居中，懸雍垂居中，咽反射存在。左側三角肌肌力Ⅴ級、肱二頭肌肌力Ⅴ級、肱三頭肌肌力Ⅴ級、握力Ⅲ級，右側三角肌肌力Ⅴ級、肱二頭肌肌力Ⅴ級、肱三頭肌肌力Ⅳ級、握力Ⅲ-級，左側股四頭肌肌力Ⅰ級、股后肌肌力Ⅰ級、脛前肌肌力Ⅰ級，腓腸肌肌力Ⅰ級，右側股四頭肌肌力Ⅲ級、股后肌肌力Ⅲ級、脛前肌肌力Ⅴ級，腓腸肌肌力Ⅴ級；雙上肢腱反射()，雙下肢腱反射(-)，雙上肢肌張力正常，雙下肢肌張力降低，雙側乳頭水平線以下針刺覺、震動覺減退，左側較明顯，左側Chaddock征可疑陽性，余病理征陰性。植物神經功能：小便失禁，余未見明顯異常。

圖2 面部、四肢多處大小不等的乳白色色素脫失斑

輔助檢查：血清AQP4抗體：陽性(1∶10)；腦脊液AQP4抗體：陰性；血、清腦脊液抗MOG抗體陰性，血、清腦脊液抗GFAP抗體陰性，血清和腦脊液中未見OB；小便常規：隱血(+)；hsCRP>10.00 mg/L(正常值：<2 mg/L)；常規C-反應蛋白：28.08 mg/L(正常值：<10 mg/L)；血常規：WBC：9.13×109/L(正常值：4-10×109/L)、NEUT%：64.3%(正常值：50%～75%)、LYMP%：26.2%(正常值：20%～40%)；血生化：GGT 56 U/L(正常值：11～50 U/L)、AST 152 U/L(正常值：0～50 U/L)、Urea 8.34 mmol/L(正常值：2.86～8.20 mmol/L)、GLUC 14.39 mmol/L(正常值：3.89～6.11 mmol/L)；心梗五項：D-D 4560 ng/ml(正常值：0-600 ng/ml)、MYO>500 ng/ml(正常值：0-107 ng/ml)；腦脊液生化：CL 129.2 mmol/L(正常值：119-129 mmol/L)、GLUC 5.01 mmol/L(正常值：2.50～3.90 mmol/L)；凝血功能、抗核抗體譜、術前九項、電解質、腦脊液常規、腦脊液培養、腫瘤全套、痰培養未見明顯異常。

頸椎MRI平掃+增強：C6/7椎間盤膨出，頸椎退行性骨關節病；C5-T1水平脊髓內條片狀異常信號；胸椎MRI平掃：胸椎退行性改變，骨質疏松，各胸椎椎間盤輕度變性，伴膨出，T1水平脊髓內條片狀異常信號影(見圖1)；頭部MRI平掃：(1)雙側基底節區腔梗灶(慢性期)。右側島葉軟化灶；(2)雙側側腦室旁白質區及半卵圓中心散在脫髓鞘改變；(3)篩竇慢性炎癥(見圖1)。頭部CT：右側額顳葉及右側基底節區斑片狀腦軟化灶。視覺誘發電位：雙側視覺傳導通路異常。體感誘發電位：雙側上肢體感傳導通路未見明顯異常，雙側下肢-頂部體感傳導通路異常，左側較重。心電圖：未見明顯異常；雙肺CT：左肺上葉舌段及右肺下葉感染，局部胸膜增厚粘連。腹部彩超：1.肝回聲不均勻聲像；2.宮內不均勻地回聲像(性質待查)；心臟彩超：(1)心臟大小結構未見明顯異常；(2)左室舒張功能降低，收縮功能正常，主動脈瓣少量反流。

圖1 A、B：頸椎MRI平掃+增強：C5～T1水平脊髓內條片狀異常信號影；C：胸椎MRI平掃：T1水平脊髓內條片狀異常信號影；D：頭部MRI平掃：雙側基底節區腔梗灶(慢性期)；右側島葉軟化灶；雙側側腦室旁白質區及半卵圓中心散在脫髓鞘改變

診療經過及隨訪：入院后予以“甲潑尼龍 500 mg”沖擊治療7 d、“甲潑尼龍 240 mg”治療7 d，“甲潑尼龍 120 mg”治療7 d，直至激素減量至潑尼松片60 mg口服，維生素B1、B12、甲鈷胺”營養神經、“七葉皂甙”減輕神經細胞水腫、“多烯磷脂酰膽堿膠囊”改善肝功能、補鉀補鈣護胃等對癥支持治療。治療20 d后患者四肢無力較前改善，小便正常，查體：雙上肢近端肌力Ⅴ-級，雙側側握力Ⅳ-級，左下肢近端肌力Ⅳ-級，遠端肌力Ⅲ級，右下肢近端肌力Ⅴ-級，遠端肌力Ⅴ級，雙側肋弓以下針刺覺、震動覺減退，左側較右側減退明顯，余查體未見明顯異常。出院1 m后隨訪，癥狀較前緩解，能緩慢自行行走，雙手持物穩。

2 討 論

白癜風(Vitiligo)是一種常見的原發性、局限或泛發性的皮膚色素脫失性疾病，由皮膚和毛囊的功能性黑素細胞的減少或喪失引起。該病在人群中的患病率約為1%～2%。迄今為止，其病因及發病機理尚未闡明，發病機制假說主要有遺傳、免疫、氧化應激、神經體液、黑素細胞凋亡和丟失、紫外線損傷機制等[1]。白癜風的發病機制極為復雜，目前主流的觀點認為，氧化應激作為重要始動因素，介導黑素細胞內在損傷，激活皮膚局部固有免疫反應，同時誘導角質形成細胞趨化因子、細胞因子釋放，進而啟動針對黑素細胞的特異性T細胞免疫應答，是導致白癜風發病的關鍵機制[2]。白癜風的發病與自身免疫異常密切相關：體液免疫：白癜風患者血清抗黑素細胞抗體，抗酪氨酸酶抗體，抗酪氨酸酶相關蛋白-1抗體等可誘導與發病相關的體液免疫；細胞免疫：主要與CD8+細胞毒性T淋巴細胞表達皮膚淋巴細胞相關抗原(CLA)繼而對黑素細胞的破壞、CD4+CD25+Foxp3+T細胞減少、調節性T細胞減少等相關；固有免疫：白癜風皮損邊緣朗格罕細胞、肥大細胞數量增加、在白癜風患者外周血中活化的NK細胞增加等[3]。研究發現：①10%-15%的白癜風患者同時存在自身免疫性疾病。②最近的研究表明，白癜風與自身免疫性疾病有共同的遺傳基因位點。③免疫調節治療對白癜風有效。④白癜風患者中，與自身免疫相關的抗體：ATPO、ATG、ANA、AGPCA、ASMA、AMA、抗腎上腺抗體等陽性率明顯升高[4]。通過大量臨床實踐發現白癜風患者容易伴隨自身免疫病的發作，如自身免疫性甲狀腺炎、類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、銀屑病[1]、慢性蕁麻疹、斑禿[5]等。自身免疫系統疾病發作時誘導細胞因子(如堿性成纖維細胞生長因子，白細胞介素，腫瘤壞死因子-α等)增殖分化，這些細胞因子與黑色素細胞表面結合物結合，最終導致黑色素細胞的凋亡引發白癜風[6]。

NMOSD是一種免疫介導的中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病，主要累及視神經和脊髓，其發病主要與AQP4或抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白IgG介導的自身免疫應答反應異常相關，而 AQP4作為特異性抗體診斷NMOSD的靈敏度為73%，特異度為91%，臨床上多以嚴重的視神經炎，縱向延伸的長節段橫貫性脊髓炎等為主要表現[7]。NMOSD發病年齡分布范圍較大，包括16.6%的兒童發病患者及25%的老年(>65歲)患者，65歲以上的為晚發型NMOSD患者，75歲以上的為超晚發型NMOSD患者，超晚發型NMOSD患者較為罕見，多以個案報道研究[8]。本例患者為71歲老年女性，急性起病，發病前無明顯誘因，患者首發癥狀為四肢無力伴小便失禁，存在長節段橫貫性脊髓炎、AQP4-IgG陽性，符合相對少見的晚發型NMOSD診斷標準。視神經脊髓炎譜系疾病可以合并多種自身免疫性疾病，如系統性紅斑狼瘡(SLE)、干燥綜合征(SS)、橋本甲狀腺炎、哮喘、風濕性關節炎等[9]。此外，視神經脊髓炎譜系疾病常合并免疫指標異常[10]，如抗核抗體(ANAs)、抗SS-A抗體、抗SS-B抗體、抗甲狀腺抗體等。這些抗體可能增強AQP4-IgG參與的體液免疫反應，可作為評估NMOSD預后的參考指標。SS-A抗原存在內皮細胞上，而SS-A 抗體會導致內皮細胞破損，故推測 SS-A 抗體與血-腦脊液屏障破壞有關，繼而激發 AQP4 抗體的產生[11，12]。CD4和CD8細胞是免疫調節中心樞紐，當其失調或缺陷時，易引起自身免疫性疾病。檢索文獻有視神經脊髓炎伴白癜風1例個案報道兩次檢查患者CD4降低，CD8增加，免疫球蛋白增加，提示白癜風與視神經脊髓炎這兩種疾病都與自身免疫疾病相關，可能是一種疾病的2個臨床表現[13]。綜上，本例患者同時患有白癜風、視神經脊髓炎，可能存在共病現象。

關于治療合并免疫性疾病的NMOSD涉及糖皮質激素、免疫抑制劑、靜脈注射免疫球蛋白及血漿置換等，藥物的選擇上越來越趨于個體化[14]。靜脈內糖皮質激素治療為急性發作時的首選方案，可以短期內能促進NMOSD急性期患者神經功能恢復[5]。其作用機制包括抗炎性反應和免疫抑制，減少淋巴細胞和單核細胞浸潤，降低細胞黏附分子和基質金屬蛋白酶的表達，減少前炎性細胞因子的轉錄等。一般采用大劑量、短療程的治療原則[15]。本例患者急性期采用糖皮質激素治療后四肢無力、小便失禁均有明顯恢復。VLONMOSD患者因高齡、共患病多，對大劑量激素沖擊耐受性差。血漿置換可作為治療超晚發型視神經脊髓炎譜系疾病(VLONMOSD)患者的首選或補救治療措施，安全性基本良好，具體機制可能是由于AQP4抗體或其他抗體和炎性細胞因子的快速清除.從而防止了星形膠質細胞的丟失和興奮性毒性級聯反應[16]。緩解期為了預防和減少復發，可使用免疫抑制劑(如環磷酰胺、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等，臨床療效較為明顯。此外，隨著生物技術的發展，利妥昔單抗等生物制劑在誘導疾病緩解方面均有一定療效，可適用于對傳統治療反應差、反復發作進展的患者[17]。楊麗娜等研究中發現LONMOSD 患者疾病嚴重程度與血清 AQP-4 抗體水平呈正相關[18]。該患者血清AQP4抗體：陽性(1∶10)；腦脊液AQP4抗體：陰性，予以治療后癥狀好轉明顯，且未遺留嚴重后遺癥，預后相對較好，與上述研究相符合。AQP4 除了在中樞神經系統表達外，還在骨骼肌，肺，胃的壁細胞等組織表達。有文獻報道在NMOSD 患者中，發現乳腺癌，甲狀腺 Hurthle 細胞腫瘤，類癌等多種類型腫瘤。神經系統癥狀可出現在腫瘤之前或之后，并提出腫瘤細胞可能表達觸發AQP4 免疫反應的相關抗原。因此，對于視神經脊髓炎譜系疾病患者建議檢測自身免疫抗體及篩查腫瘤，提高診斷的準確性并避免延誤治療[19]。既往的研究提出，NMOSD 的首發年齡越大，其預后越差，常遺留永久性殘疾甚至死亡，這可能與老年患者抵抗免疫與炎癥反應的能力明顯下降，對抗炎藥的反應差，機體修復機制下降有關[20]。本例患者雖遺留后遺癥，但癥狀較前明顯好轉，說明白癜風合并NMOSD臨床病例罕見，與既往研究不相符，對于如何選用更有效的檢查及治療策略還有待大樣本進一步驗證。