腎移植術后高尿酸血癥應用非布司他和別嘌醇的有效性與安全性

徐君君，曾彩芳

(廣州醫科大學附屬第二醫院藥學部，廣東 廣州 511447)

尿酸生成過多或者排泄減少可導致血清尿酸(serum uric acid，SUA)濃度升高稱為高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)。隨著我國人民生活水平的提高和生活方式的改變，HUA的發病率呈逐年上升趨勢，已經成為我國重要的公共衛生問題，在普通人群中HUA的發生率為10%～15%，腎移植受者中的發生率較普通人群明顯升高，占受者的40%～60%，是腎移植術后常見的代謝性疾病之一。腎移植術后HUA的發病因素包括腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)低下、既存的HUA、使用鈣調神經磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor，CNI)或利尿藥、男性、糖尿病、高鈣血癥以及肥胖等[1]。腎移植術后痛風的發病率約占2%～13%，可導致疼痛、毀壞性關節病變、腎功能損傷等。這類患者伴發的痛風和其他原因引起的痛風比較，病情復雜，治療相對困難。若處理不當，將會影響腎移植患者的人腎存活率[2]。

本次研究將對腎移植術后發生高尿酸血癥患者的用藥進行回顧性分析，對非布司他與別嘌醇在腎移植術后發生高尿酸血癥治療中降尿酸的有效性進行觀察比較，并通搜索文獻資料探討非布司他與別嘌醇的安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年1月至2019年12月期間在廣州醫科大學附屬第二醫院番禺院區收治且進行腎移植手術，隨后對術后出院并于門診復查發生高尿酸血癥的患者共60例進行研究，在治療研究前提下自愿參與，根據患者所使用降尿酸藥物的不同，分成兩組：非布司他組(用量：40 mg，qd)：共30例；別嘌醇組(用量：250 mg，qd)：共30例。非布司他組年齡23～64歲，平均年齡(43.63±11.35) 歲，男女比例19∶11。別嘌醇組年齡21～66歲，平均年齡 (41.73±9.88) 歲，男女比例19∶11。兩組患者在年齡、性別等分析在統計學上無顯著差異(P>0.05)，因此觀察指標具有較高的可比性。

1.2 研究方法 依據《中國腎移植術后高尿酸血癥診療技術規范(2019版)》[3]，高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)的生物學定義是指無論性別和年齡，血清尿酸(serum uric acid，SUA)超過420 μmol·L-1；流行病學定義是指SUA 超過正常參考值的上限，男性血尿酸參考值上限為420 μmol·L-1，女性上限為360 μmol·L-1。

同時使用PubMed、萬方、中國知網等數據庫搜索非布司他和別嘌醇的不良反應的相關文獻資料并做粗略的總結敘述。

1.3 統計學方法 收集數據均采用SPSS 21.0統計學軟包完成分析處理。對兩組的血清尿酸水平進行成組t檢驗，若組間P<0.05則表示兩組數據之間存在顯著差異，具有統計學意義。

2 結果

根據Levene′s Test for Equality of Variances的F=0.370，P=0.545>0.05，方差齊，進行成組t檢驗得出以下結果：非布司他組與別嘌醇組進行治療前，P=0.628>0.05，因此兩組患者血尿酸水平無顯著差異；研究治療后，P=0.001<0.05，兩組患者尿酸水平差異具有統計學意義，具體見表1。

表1 兩組患者血尿酸值比較

3 討論

3.1 結果分析 根據上述的回顧性統計學分析結果看，非布司他在臨床常用使用劑量下對腎移植術后發生高尿酸血癥的患者其降尿酸水平比別嘌醇好。

腎移植術后高尿酸血癥發生率較普通人群高，在進行生活指導及降尿酸藥物治療的同時建議將血尿酸值長期控制在360 μmol·L-1以下。在用藥方面除了避免使用腎毒性藥物外，還應避免使用升高血尿酸的藥物，同時必須考慮術后免疫抑制劑的使用情況、移植腎的功能狀況和其他臨床相關指標以改善腎移植術后生活質量、提高移植腎長期存活率[3-4]。

3.2 應用非布司他的注意事項 非布司他(非布索坦)是一種新型抑制尿酸生成的藥物，根據其說明書，常見的不良反應有肝功能異常、惡心、關節痛、皮疹等。根據Jordan等[5]的研究表明非布司他的嚴重副作用的發生率遠低于輕度副作用，不良反應的發生率在劑量為120 mg以下時較低，只有在劑量為120 mg以上才會增加，且副作用不隨年齡增長而增加，在腎功能受損的患者中，每天高達120 mg的使用劑量其不良事件沒有增加，但建議其劑量維持在80 mg·d-1。非布司他治療別嘌醇不耐受的患者，其皮膚反應(皮疹、瘙癢)的風險高出3.6倍，對此出現的不良反應應該特別注意及時停藥與就醫。同時根據大量外文與國內文獻[6-9]的搜索結果顯示非布司他耐受性良好。別嘌醇和非布司他在副作用發生方面的風險分布沒有重大差異。然而，與別嘌醇相比，非布司他治療痛風患者的心血管死亡風險更高，而總死亡率相似。這也與非布司他的說明書印有的FDA黑框警告的內容相符。其安全警示語：痛風藥物非布司他(Febuxostat)可能增加患者死亡風險只有在患者對別嘌醇(Allopurino)治療無反應或無法承受時，醫療人員才可考慮有保留使用非布司他。

3.3 應用別嘌醇的注意事項 別嘌醇作為治療高尿酸血癥的一種老藥，其說明書的不良反應主要是胃腸道反應、皮疹、罕見有白細胞減少、血小板減少、貧血、骨髓抑制，主要發生在腎功能不全患者中。根據Yeo[10]的研究，別嘌醇是與Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥相關的最常見藥物，幾項研究已證實人類白細胞抗原HLA-B5801基因與Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥的發生密切相關。而HLA-B5801等位基因頻率在東南亞人群中最高，別嘌醇過敏發生率增高，因此針對一些對別嘌醇過敏或擁有HLA-B5801基因的患者應避免使用別嘌醇，改用非布司他或其他降尿酸藥物。此外，在使用別嘌醇時，應避免與環孢素合用，因前者使后者血藥濃度升高。根據中國腎臟疾病高尿酸血癥診治的實踐指南(2017版)[4]，關于別嘌醇的使用劑量，應從低劑量開始應用，初始劑量為100 mg·d-1，逐漸增量，并應根據腎小球濾過率(eGFR)來調整其劑量。

3.4 局限性 本研究存在一定的局限性。首先，由于我院移植科于2018年后搬遷至我院區，因此回顧性分析的病例數較少；其次是本文僅通過對文獻進行搜索整理以此進行安全性分析，并無相應數據，其中針對非布司他的安全性相應的文獻資料也較少；再次，部分患者的資料不完善，跟蹤隨訪記錄不完整；還有，非布司他和別嘌醇均為抑制尿酸生成的藥物，臨床上常用的降尿酸藥物有促尿酸排泄的藥物(如苯溴馬隆)、新型降尿酸藥物(如托匹司他)、其他具有降尿酸作用的藥物(如氯沙坦、達格列凈)。這些藥物均可作為非布司他和別嘌醇的替代藥物，也可以作為合用藥物，其中要根據患者的臨床指標、耐受程度等來做選擇。對于腎移植術后發生高尿酸血癥患者的藥物選擇除了要觀察臨床指標外，還要根據患者服用的免疫抑制劑和其他藥物的使用情況選擇對應藥物。下一步我們將增加記錄相應數據如記錄相應不良反應數據和腎功能指標、患者使用免疫抑制劑和其他藥物的記錄等資料，進一步分析服用非布司他與別嘌醇等降尿酸藥物的有效性和安全性。

綜上，腎移植術后高尿酸血癥患者，應用非布司他組的尿酸水平控制優于別嘌醇組。同時根據搜索文獻的數據來看，非布司他耐受性良好，對別嘌醇耐受的患者是一個相對安全的替代藥物。針對腎移植術后發生高尿酸血癥的患者應用非布司他或其他降尿酸藥物是應密切監測相關臨床指標和其不良反應。