射血分數中間值的心力衰竭患者的臨床特征及預后研究

周潔，張艷芳，王麗

2016年，歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）心力衰竭指南提出了一種新的心力衰竭分型，即除射血分數保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）和射血分數降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）外，提出了射血分數中間值的心力衰竭（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF）， 其指左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）介于40%～49%的心力衰竭患者［1］。HFmrEF作為一個異質性群體，其病理生理機制、群體特征、合并癥及臨床特征與HFrEF患者不盡相同。本研究旨在通過比較不同心力衰竭分型患者的臨床特征及預后而探討HFmrEF患者的臨床特征及預后，以期為HFmrEF患者的臨床診治提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為回顧性研究。選取2016年6月—2019年6月在石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院血管內科住院治療的心力衰竭患者654例作為研究對象，其中男434例，女220例；年齡19～91歲，平均（68.4±12.6）歲。排除合并重度心臟瓣膜病、急性心肌梗死及隨訪資料不全患者。根據LVEF將654例患者分為HFrEF組（LVEF＜40%，n=299）、HFmrEF組（40≤LVEF＜50%，n=153）和HFpEF組（LVEF≥50%，n=202）。本研究已通過石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1.2 觀察指標 收集三組患者基線資料〔包括年齡、性別、體質指數（body mass index，BMI）、血壓、心率、紐約心臟病協會（New York Heart Association，NYHA）分級及既往病史〕、入院24 h內實驗室檢查指標〔包括血紅蛋白、血肌酐、血尿酸、空腹血糖、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）及氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）〕及超聲心動圖檢查指標〔包括LVEF、左心房內徑、左心室舒張末期內徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）及右心室內徑〕。所有患者出院后進行電話隨訪，1次/月，隨訪1年，記錄患者全因死亡情況和全因死亡時間、因心力衰竭再入院情況和因心力衰竭再入院時間。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數據處理。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，多重比較采用LSD法；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（QR）表示，多組間比較采用多個獨立樣本的秩和檢驗（Kruskal-Wallis檢驗），組間多重比較采用校正P值后的兩獨立樣本Mann-Whitney U檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗，多重比較采用Bonferroni校正法；兩變量間的相關性分析采用Spearman秩相關分析；采用Kaplan-Meier法繪制三組患者全因死亡及因心力衰竭再入院情況的生存曲線，組間比較采用log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組患者基線資料比較 三組患者BMI、收縮壓、舒張壓及有高血壓病史、高脂血癥病史、心律失常病史、冠心病病史、慢性腎功能不全病史者所占比例比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；三組患者年齡、女性占比、心率、NYHA分級及有糖尿病病史、心房顫動病史、慢性阻塞性肺疾病（COPD）病史、陳舊性心肌梗死病史者所占比例比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。HFmrEF組與HFrEF組患者年齡小于HFpEF組，HFrEF組患者年齡小于HFmrEF組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；HFrEF組患者女性占比低于HFmrEF組與HFpEF組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；HFmrEF組與HFrEF組患者心率大于HFpEF組，NYHA分級優(yōu)于HFpEF組，有糖尿病病史、陳舊性心肌梗死病史者所占比例高于HFpEF組，有心房顫動病史、COPD病史者所占比例低于HFpEF組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 三組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline information among the three groups

2.2 三組患者實驗室檢查指標比較 三組患者血紅蛋白、三酰甘油、總膽固醇及低密度脂蛋白比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；三組患者血肌酐、血尿酸、空腹血糖、高密度脂蛋白、NLR及NT-proBNP比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。HFmrEF組與HFrEF組患者血肌酐、血尿酸、空腹血糖、NLR及NT-proBNP高于HFpEF組，高密度脂蛋白低于HFpEF組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；HFrEF組患者血肌酐、血尿酸、空腹血糖、NLR及NT-proBNP高于HFmrEF組，高密度脂蛋白低于HFmrEF組，差異有統(tǒng)計學差異(P＜0.05），見表2。

表2 三組患者實驗室檢查指標比較Table 2 Comparison of laboratory examination indexes among the three groups

2.3 三組患者超聲心動圖檢查指標比較 三組患者左心房內徑、LVEDD比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；HFmrEF組和HFrEF組患者左心房內徑和LVEDD大于HFpEF組，HFrEF組患者左心房內徑和LVEDD大于HFmrEF組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。三組患者右心室內徑比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 三組患者超聲心動圖檢查指標比較（mm）Table 3 Comparison of echocardiographic examination indexes among the three groups

2.4 相關性分析 將心力衰竭分型作為因變量，分別將表1～3中差異有統(tǒng)計學意義的計量資料作為自變量，進行Spearman秩相關分析，結果顯示，心力衰竭分型與血肌酐（r=0.110）、血尿酸（r=0.264）、空腹血糖（r=0.139）、NLR（r=0.415）、NT-proBNP（r=0.571）、左心房內徑（r=0.246）及LVEDD（r=0.607）呈正相關，與高密度脂蛋白（r=-0.144）呈負相關（P＜0.05），見圖1。

圖1 心力衰竭分型與血肌酐、血尿酸、空腹血糖、NLR、NT-proBNP、左心房內徑、LVEDD及高密度脂蛋白相關性的散點圖Figure 1 Scatter plot of correlation of heart failure classification with serum creatinine，blood uric acid，fasting blood glucose，NLR，NT-proBNP，left atrial diameter，left ventricular end diastolic diameter and HDL

2.5 生存曲線 本組患者隨訪過程中失訪18例，失訪率為2.7%，平均隨訪（12.0±1.6）個月。生存曲線分析結果顯示，HFpEF組患者1年累積生存率為95.5%，HFmrEF組為94.0%，HFrEF組為86.3%；三組患者1年累積生存率比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=14.450，P=0.001）；HFrEF組患者1年累積生存率低于HFpEF組和HFmrEF組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。HFpEF組患者1年累積無心力衰竭再入院率為73.1%，HFmrEF組為63.6%，HFrEF組為51.2%。三組患者1年累積無心力衰竭再入院率比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=29.316，P＜0.001）；HFrEF組患者1年累積無心力衰竭再入院率低于HFpEF組和HFmrEF組，HFmrEF組患者1年累積無心力衰竭再入院率低于HFpEF組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖2。

圖2 三組患者生存曲線Figure 2 Survival curve of the three groups

3 討論

RICKENBACHER等［2］研 究 表 明，HFmrEF介于HFrEF和HFpEF之間，但其病因學構成和治療與HFrEF相似。OPTIMIZE招募到的3 000例心力衰竭急性失代償期登記注冊研究顯示，心力衰竭人群LVEF呈現雙峰分布［3］，加上HFmrEF的群體差異和左心室重構情況，均支持HFmrEF相對獨立于HFrEF［4］。ZHAO等［5］采用液相色譜-串聯質譜聯用技術對不同心力衰竭分型患者臨床狀態(tài)和代謝特征進行研究，并從分子機制角度對HFmrEF提供了新的認識：HFmrEF是介于輕度HFpEF和重度HFrEF之間的一種表型。

本研究結果顯示，本組患者HFpEF、HFmrEF、HFrEF患病率分別為45.7%、30.9%、23.4%， 與STEINBERG等［6］研究結果相似；HFmrEF組與HFrEF組患者年齡小于HFpEF組，心率大于HFpEF組，NYHA分級優(yōu)于HFpEF組，有糖尿病病史、陳舊性心肌梗死病史者所占比例高于HFpEF組，有心房顫動病史、COPD病史者所占比例低于HFpEF組，提示HFrEF和HFmrEF患者的基線資料相似。但HFmrEF患者是否與HFpEF一樣受益于HFrEF的治療方案尚未明確。

血尿酸和血肌酐異常升高均屬于代謝異常，這可能提示心力衰竭患者同時伴隨心臟和腎臟功能障礙，即可能發(fā)生心腎綜合征［7］。本研究結果顯示，心力衰竭分型與血尿酸、血肌酐呈正相關，提示腎功能損傷可能與心功能損傷程度相關。

既往一項隊列研究主要分析了高血糖與心力衰竭的相關性，該研究共納入20 810名非糖尿病患者，結果表明糖尿病與心力衰竭發(fā)生率升高有關，但不能確定非糖尿病患者血糖升高是否會增加心力衰竭發(fā)生風險［8］。本研究結果顯示，心力衰竭分型與空腹血糖呈正相關，但具體相關機制尚不清楚，仍有待進一步研究。

眾所周知，脂蛋白是導致心血管疾病的危險因素之一［9］，尤其是高水平低密度脂蛋白和低水平高密度脂蛋白［10］。本研究結果顯示，心力衰竭分型與高密度脂蛋白呈負相關，支持高密度脂蛋白在心力衰竭發(fā)生發(fā)展過程中對心臟修復具有重要作用的觀點，其機制可能與高密度脂蛋白發(fā)揮興奮-收縮耦聯、保持能量穩(wěn)態(tài)、抑制炎癥反應、激活神經激素及調節(jié)微血管功能障礙等作用相關［11］。

現有研究證實，炎癥細胞因子在心力衰竭發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用［12］。NLR是近年新興的一種復合性炎癥標志物，與其他炎癥標志物相比，其是整合了兩個不同但互補的免疫途徑，是臨床較常用的炎癥標志物。研究表明，心力衰竭患者處于炎癥狀態(tài)，表現為外周血白細胞、中性粒細胞等合成增多，而這些炎癥細胞因子又會參與心肌功能調節(jié)，包括直接刺激心肌細胞和成纖維細胞而使心肌肥厚、纖維化［13］，通過影響β-腎上腺素能受體細胞內鈣離子轉運和信號轉導而造成心肌收縮及舒張功能障礙，通過參與刺激心肌重構基因而誘導心肌細胞凋亡等。本研究結果顯示，心力衰竭分型與NLR呈正相關，提示HFmrEF患者心力衰竭嚴重程度可能介于HFpEF患者與HFrEF患者之間。

眾所周知，NT-proBNP水平變化與心力衰竭進展或惡化程度有關。TROMP等［14］研究結果顯示，NT-proBNP隨LVEF降低而上升。本研究結果顯示，心力衰竭分型與NT-proBNP呈正相關，提示HFmrEF患者心力衰竭嚴重程度可能介于HFpEF患者與HFrEF患者之間。但需要注意的是，針對合并腎功能不全的心力衰竭患者，僅通過檢測NT-proBNP水平可能會高估心力衰竭嚴重程度［15-16］。

心肌重構是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本機制，心肌細胞外基質過度纖維化或降解增加可導致心室容量和形狀改變，是心力衰竭從代償發(fā)展為失代償的轉折點［17］。本研究結果顯示，心力衰竭分型與左心房內徑及LVEDD呈正相關，提示心力衰竭形態(tài)學改變以左心室肥厚為主，且在心力衰竭不同階段心肌重構會發(fā)生改變，HFmrEF患者心室重構嚴重程度介于HFmrEF與HFpEF之間。FUKUTA等［18］研究結果顯示，雖然左心室質量增加是多數心力衰竭患者的臨床特征，但HFpEF和HFrEF患者心室重構程度不同，本研究結果與之相似。

本研究結果還顯示，HFrEF組患者1年累積生存率和1年累積無心力衰竭再入院率均低于HFpEF組和HFmrEF組，提示HFpEF和HFmrEF的短期預后相似，且均優(yōu)于HFrEF患者；但HFmrEF組患者1年累積無心力衰竭再入院率低于HFpEF組。

綜上所述，HFmrEF患者的臨床特征與HFrEF相似，其心力衰竭嚴重程度及左心室重構程度介于HFrEF與HFpEF之間，其1年累積生存率與HFpEF患者相似，均優(yōu)于HFrEF患者，但其1年累積無心力衰竭再入院率低于HFpEF患者。心力衰竭是心血管疾病的最后戰(zhàn)場，盡管LVEF是診斷心力衰竭的基石，但其可能不是指導心力衰竭治療決策的完美工具，未來仍有待更多研究探索使HFmrEF患者獲益的治療策略。

作者貢獻：周潔、王麗進行文章的構思與設計；王麗進行研究的實施與可行性分析，并對文章整體負責、監(jiān)督管理；周潔進行數據收集、整理、分析，結果分析與解釋，并撰寫論文；周潔、張艷芳進行論文的修訂；張艷芳、王麗負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。